Bioquimica di Dolore

Bioquimica di u Dolore:Tutte e sindromi di u dolore anu un prufilu d'infiammazione. Un prufilu infiammatoriu pò varia da persona à persona è pò ancu varià in una persona in tempi diversi. U trattamentu di e sindromi di u dolore hè di capisce stu prufilu di inflammazioni. I sindromi di u dolore sò trattati medicamente, chirurgicamente o entrambi. U scopu hè di inibisce / soppressa a produzzione di mediatori infiammatori. È un risultatu riesciutu hè quellu chì risultati in menu inflammazioni è di sicuru menu dolore.

Bioquimica di Dolore

Scopi:

• Quale sò i principali cumpunenti
• Chì sò i miccanichi biocuimichi?
• Chì ci sò e consiguenzi?

Reve di inflamazioni:

Players Key

Perchè a mo spalla mi ferisce? Una Revista Di A Basa Neuroanatomica & Biochimica Di U Dolore à a Spalla

ABSTRACT

Se un paziente chiede "perchè mi ferisce a spalla?", A conversazione si girerà rapidamente versu a teoria scientifica è à volte cunjecture senza prova. Spessu, u clinicu diventa cusciente di i limiti di a basa scientifica di a so spiegazione, dimustrendu l'incompletezza di a nostra comprensione di a natura di u dolore à e spalle. Questa rivista adopra un approcciu sistematicu per aiutà à risponde à e dumande fundamentali in quantu à u dolore à e spalle, in vista di furnisce insights in futura ricerca è metudi novi per trattà u dolore à e spalle. Esploreremu i roli di (1) i recettori periferici, (2) periferica di trasfurmazione di u dolore o "nocicepzione", (3) a spina dorsale, (4) u cervellu, (5) a situazione di i recettori in a spalla è (6) ) l'anatomia neurale di a spalla. Cunsideremu ancu cumu questi fattori puderanu cuntribuisce à a variabilità in a presentazione clinica, u diagnosticu è u trattamentu di u dolore à e spalle. In questu modu avemu scopu di furnisce una visione generale di e parti cumpunenti di u sistema di rilevazione di u dolore perifericu è di i meccanismi centrali di trasfurmazione di u dolore in u dolore à a spalla chì interagiscenu per pruduce u dolore clinicu.

INTRODUCCIU: A HISTORIA CRISTIANA VERDE DI PAIN CIENZA ESSENZALZÀ PARA CLINICIANS

A natura di u dulore, in generale, hè stata un sughjettu di assai cuntruversa in u seculu passatu. In u 17u seculu a teoria Descartes1 prupone chì l'intensità di u dulore era direttamente ligata à a quantità di ferita tissutale assuciata è chì u dolore era trattatu in una via distinta. Parechje teorie precedenti si basavanu nantu à sta cosiddetta filosofia descartiana "dualista", videndu u dolore cum'è a cunsequenza di a stimolazione di un recettore di u dolore perifericu "specificu" in u cervellu. In u 20u seculu, una battaglia scentifica trà duie teorie cuntrarie hè seguita, vale à dì a teoria di a specificità è a teoria di i mudelli. A "teoria di specificità" Descartiana hà vistu u dolore cum'è una modalità specifica separata di input sensoriale cù u so propriu apparatu, mentre chì a "teoria di i mudelli" sintia chì u dolore risultava da l'intensa stimolazione di recettori non specifici.2 In 1965, Wall è Melzack 3 a teoria di a porta di u dolore furnì evidenze per un mudellu in cui a percezione di u dolore era modulata sia da u feedback sensoriale sia da u sistema nervosu centrale. Un altru avanzu tamantu in a teoria di u dolore versu u stessu tempu hà vistu a scuperta di u modu specificu di azzioni di i oppioidi.4 In seguitu, i recenti avanzamenti in neuroimagine è medicina moleculare anu allargatu assai a nostra comprensione generale di u dolore.

Allora cumu si tratta di u dolore à a spalla?U nostru umore hè un prublema clinica cumuni, è una comprensione robusta di u modu in cui u dolore hè trattatu da u corpu hè di primura per diagnosticà è trattà megliu u dolore di un paziente. Avanzamenti in a nostra cunniscenza di u processu di u dolore prumettenu di spiegà a mancanza di corrispondenza tra a patologia è a percezione di u dolore, ponu ancu aiutà à spiegà perchè certi pazienti ùn riescenu micca à risponde à certi trattamenti.

FUNDAMENTI DI E PUNTU DI PAIN

Recettori sensoriali periferichi: u meccanorecettore è u "nociceptore"

Ci sò numerosi tipi di recettori sensoriali periferichi presenti in u sistema musculoskeletore umanu. 5 Pò esse classificati secondu a so funzione (cum'è meccanorecettori, termorecettori o nociceptori) o morfologia (terminazioni nervose libere o diversi tipi di recettori incapsulati) .5 I diversi tipi di recettori ponu esse ulteriormente sottoclasificati in base à a presenza di certi marcatori chimichi. Ci hè una sovrapposizione significativa trà e diverse classi funziunali di u receptore, per esempiu

Trattamentu Perifericu di u Dolore: "Notizia"

A ferita tissutale implica una varietà di mediatori infiammatori liberati da cellule danneggiate cum'è bradichinina, istamina, 5-idrossitriptamina, ATP, ossidu nitricu è certi ioni (K + è H +). L'attivazione di a via di l'acidu arachidonicu porta à a produzzione di prostaglandine, tromboxani è leucotrieni. Citocine, cumprese l'interleucine è u fattore di necrosi tumorale?, È e neurotrofine, cume u fattore di crescita nervosa (NGF), sò ancu liberati è sò intimamente implicati in a facilitazione di l'infiammazione.15 Altre sostanze cume aminoacidi eccitatori (glutamato) è oppiacei ( endotelina-1) sò stati ancu implicati in a risposta infiammatoria acuta.16 17 Alcuni di questi agenti ponu attivà direttamente i nociceptori, mentre altri portanu u reclutamentu di altre cellule chì allora liberanu altri agenti facilitatori.18 Stu prucessu lucale resultendu in una risposta più grande di i neuroni nociceptivi à u so input normale è / o u reclutamentu di una risposta à l'input normalmente sottumessu hè chjamatu "sensibilizazione periferica". A Figura 1 riassume alcuni di i meccanismi chjave implicati.

NGF è u receptore transitoriu di u canali di catione potenziale sottofamiglia V membru 1 (TRPV1) u receptore anu una relazione simbiotica quandu si tratta di infiammazione è sensibilizazione nociceptora. E citochine produtte in tessuti infiammati risultanu in un aumentu di a produzione di NGF.19 NGF stimula a liberazione di istamina è serotonina (5-HT3) da mastociti, è sensibilizza ancu i nociceptori, possibbilmente alterendu e pruprietà di A? fibre tali chì una proporzione più grande diventa nociceptiva. U receptore TRPV1 hè prisente in una sottupupulazione di fibre primarie aferenti è hè attivatu da capsaicina, calore è protoni. U receptore TRPV1 hè sintetizatu in u corpu cellulare di a fibra aferente, è hè trasportatu sia à i terminali periferichi sia centrali, induve contribuisce à a sensibilità di l'afferenti nociceptivi. Inflammazione risultati in a produzzione NGF periféricamente chì dopu s'unia à u receptore di tirosina kinase receptore di tipu 1 nantu à i terminali nociceptori, NGF hè trasportatu in u corpu di a cellula induve porta à una regulazione di a trascrizione TRPV1 è di conseguenza una sensibilità aumentata nociceptor.19 20 NGF è altri mediatori infiammatori sensibilizeghjanu ancu TRPV1 attraversu un assortimentu diversu di vie di messenger secondarie. Parechji altri recettori cumpresi i recettori colinergici, i recettori di l'acidu? -Aminobutiricu (GABA) è i recettori di somatostatina sò ancu pensati per esse implicati in sensibilità nociceptor periferica.

Un gran numaru di mediatori infiammatori sò stati specificamente implicati in u dolore di e spalle è a malattia di u cuffia di i rotatori.21-25 Mentre chì certi mediatori chimichi attivanu direttamente i nociceptori, a maiò parte portanu à cambiamenti in u neurone sensoriale stessu invece di attivallu direttamente. Sti cambiamenti ponu esse dipindenti di a trascrizzione posttraduzzione o ritardata. Esempii di i primi sò cambiamenti in u ricettore TRPV1 o in i canali di ioni di tensione-gated resultanti da a fosforilazione di proteine ​​ligate à a membrana. Esempii di quest'ultimi includenu l'incremento induttu da NGF in a produzzione di canali TRV1 è l'attivazione indotta da calciu di fattori di trascrizione intracellulare.

Mekkanismu Molecularicu di Nociception

A sensazione di u dulore ci alerta di una ferita vera o imminente è provoca risposte protettive adatte. Sfortunatamente, u dolore sopravvive spessu a so utilità cum'è sistema d'avvertimentu è invece diventa crònicu è debilitante. Questa transizione à una fase cronica implica cambiamenti in a spina dorsale è u cervellu, ma ci hè ancu una modulazione rimarchevuli induve i missaghji di u dolore sò iniziati - à u livellu di u neurone sensoriale primariu. I sforzi per determinà cume questi neuroni rilevanu stimuli pruduttori di dolore di natura termica, meccanica o chimica anu rivelatu novi meccanismi di segnalazione è ci anu portatu più vicinu à capisce l'eventi moleculari chì facilitanu e transizioni da u dolore acutu à u persistente.

I Neurochemichi di Nociceptors

U glutamate hè u neurotransmisor excitador predominanti in tutti i nociceptors. Studi historiquichi di DRG adulti, anche, revelanu dui ampli classi di crescenu mielicu di C.

I Transducers Chimichi Per fà u Paure Worse

Cumu scritta prima, a ferita heightens a nostra esperimentu di dolore aumentando a sensibilità di nociceptori à stimuli termali è mecànici. Stu fenominu rimuneru, in parti, da a produzzione è alla liberazione di mediatorii chimichi da a terminal primaria sensitiva è di cungu non neuroniali (per esempiu, fibroblastidi, cilesti mastò, neutròfili è platelets) in l'ambienti 36 (Fig. 3). Certi cumpunenti di a soppa inflamatoriu (per esempiu, protoni, ATP, serotonin o lipidi) pò cambià l'excitabilità neuronale direttamente cù l'interazzione cù i canori di ioni in a superficia di u nociceptu, mentri àutri (per esempiu, bradicinine è NGF) s'attacanu à i receptori metabotropici è mediate l'effetti da i seconda messageria signalendu cascade11. Avanzà considerablemente hè statu fattu per capisce a basa di a biochimica di tali miccanicu modulatoriu.

Prutoni Extracellulari è Acidosi di i Tessuti

L'acidosi di tissutu lucali hè una distinta fisiologica rispunsevule à i preghjudiziu, è u gradu di u dolore o miscomitatu assuciatu hè bellu correlate cù a magnitude di l'acidificazione NUMX. L'applicazione di l'acidu (pH 37) à a pelle pruduce i rimi sosteni in un terzu o più di i nociceptori polimodali chì innervate u settiu receptivu 5.

Meccanismi Cellulari & Moleculari Di Dolore

astrattu

U sistema nervoso detecta e interpreta una gran varietà di stimuli termichi è meccanichi, in quantu à l'annutegi chimichi ambienti è endogenini. Quandu sia intensu, sti stimuli generate u dolore agutu, è in l'ambienti di ferita persistente, i componenti periferiali è di u centru cintrali cintrali di u viaghju di a trasmissione di u dolore exhibenu una tremenda plasticità, sensibilizà u sinistru di dolore è produzentanu l'ipersensitivu. Quandu a plasticità facilita reflexes protettivi, pò esse beneficiale, ma quandu i cambiamenti persiste, una cundizione di dolore crògia pò esse. E studienti genetichi, elettrofisiulogichi è farmacològii anu elucidendu i miccanessi molekulari chì sottuffate a deteczione, codificazione è a modulazione di stimuli noxie chì generate u dulore.

Introduzione: Aguda Versus Pain Persistente

Figura 5. Spinal Cord (Central) Sensitizazione

1. Glutamatu / sensibilizazione mediata da u receptor NMDA.Dopu à una stimolazione intensa o ferita persistente, attivatu C è A? nociceptori liberanu una varietà di neurotrasmettitori cumpresu dlutamate, sustanza P, calcitonina-gene related peptide (CGRP), è ATP, nantu à i neuroni di uscita in lamina I di u cornu dorsale superficiale (rossu). Di conseguenza, i recettori glutammati NMDA normalmente silenziosi situati in u neurone postsinapticu ponu avà signalà, aumentà u calciu intracellulare, è attivà una mansa di vie di segnalazione dipendenti da calciu è secondi messageri cumprese a proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK), proteina chinasi C (PKC) , Proteine ​​kinase A (PKA) è Src. Questa cascata di eventi aumenterà l'eccitabilità di u neurone di uscita è faciliterà a trasmissione di messaghji di u dolore à u cervellu.
2. Disinhibition.In circustanze normali, interneuroni inibitori (blu) liberanu continuamente GABA è / o glicina (Gly) per diminuisce l'eccitabilità di i lamina I di uscita neuroni è modulà a trasmissione di u dolore (tonu inibitorio). Tuttavia, in u situ di a ferita, sta inibizione pò esse persa, dendu à l'iperalgesia. Inoltre, a disinibizione pò abilità A mielinizzata non nociceptiva? afferenti primarie per impegnà i circuiti di trasmissione di u dolore tali chì stimuli normalmente innocui sò ora percepiti cum'è dolorosi. Questu accade, in parte, per mezu di a disinibizione di PKC eccitante? sprimendu interneuroni in lamina interna II.
3. Microglial activation.A ferita nervosa periferica favurisce a liberazione di ATP è di a chemochina fractalkina chì stimulerà e cellule microgliali. In particulare, l'attivazione di recettori purinergici, CX3CR1, è Toll-like in microglia (viola) risultati in a liberazione di fattore neurotroficu derivatu di u cervellu (BDNF), chì attraversu l'attivazione di i recettori TrkB espressi da i lamina I producenu neuroni, prumove una eccitabilità aumentata è u dolore aumentatu in risposta à una stimolazione nociva è innocuosa (vale à dì, iperalgesia è allodinia). A microglia attivata libera ancu una mansa di citochine, cume u fattore di necrosi tumorale? (TNF?), Interleuchina-1? è 6 (IL-1 ?, IL-6), è altri fattori chì cuntribuiscenu à a sensibilizazione cintrali.

U Chjonnu Chjode di Inflammazione

A sensibilizazione perifèrica hè più comunemente risultata da cambiamenti associati à l'infiammazione in l'ambiente chimicu di a fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Cusì, u dannu tissutale hè spessu accumpagnatu da l'accumulazione di fattori endogeni liberati da nociceptori attivati ​​o cellule non-neurali chì residenu in o infiltranu in a zona ferita (cumprese mastociti, basofili, piastrine, macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, cheratinociti, è fibroblasti). Cullettivamente. questi fattori, chjamati "zuppa infiammatoria", rapprisentanu una vasta gamma di molecole di segnalazione, tra cui neurotrasmettitori, peptidi (sostanza P, CGRP, bradichinina), eicosinoidi e lipidi correlati (prostaglandine, trombossani, leucotrieni, endocannabinoidi), neurotrofine, citochine , è chemochine, è ancu proteasi è protoni extracellulari. Notevolmente, i nociceptori esprimenu unu o più recettori di a superficie cellulare capaci di ricunnosce è risponde à ognunu di questi agenti pro-infiammatori o pro-algesici (Figura 4). Tali interazzioni aumentanu l'excitabilità di a fibra nervosa, aumentendu cusì a so sensibilità à a temperatura o à u toccu.

Induzabbilità l'approcciu cumuni à a reducione di u pesu infier mentu implica l'impediendo a suntesi o l'accumulazione di cumpunenti di u soppa inflamatoriu. Questu hè megliemplificatu da non-steroidal anti-inflammatory drugs, such as aspirin or ibuprofen, chì reduzanu u dolore inflamatoriu è l'hyperalassi per cigarugasgenasas inhibitori (Cox-1 e Cox-2) involucrati in prostaglandin synthesis. Un second avviu hè di bluccari l'azzioni di l'agenti inflamatorii in u nociceptu. Quì aghjunghjenu l'esempi chì indettenu un insight à i miccanichi di u celu di a sensibilizazione perifèrica, o chì formanu a basa di novi strategi terapèuti di trattà u dolore inflamatoriu.

NGF hè forsi più cunnisciutu per u so rolu di u factor neurotroficu necessariu per a survival è u sviluppu di i neuroni sensoriali durante l'embriogene di l'embriogene, ma in l'adultu, NGF hè ancu produttu in u sughjettu di u danni di tissuti è custituiscenu un cumpenstante impurtante di u soppa inflammatoriu (Ritner et al., 2009). Fù u so numerosi uggetti cellulari, NGF accupa direttamenti in peptidèrgichi C fiber nociceptors, chì esprimenu l'alta affinità NGF receptor tirosine kinase, TrkA, è di u receptor di a baixa affinità di neurotrofase, p75 (Chao, 2003; Snider e McMahon, 1998). NGF pruduce una sensitiva prufonda per u calore è l'stimuli miccanichi per dui mekanismi temporale distinti. In principiu, una interaccenza NGF-TrkA attivà i viaghji di signali downstream, inclusa a fosfolipase C (PLC), a proteina kinasa activita da mitogene (MAPK) è a fosfatoinfoscienza 3-kinase (PI3K). Questa risultu in a potentiazione funzionale di prutezione di destinazione in a terminal nociceptore perifferale, principalmenti TRPV1, chì porta à un cambiamentu rapidu in a sensibilità di u cellu celulale è cumportamentale (Chuang et al., 2001).

Indipendentemente da i so meccanismi pro-nociceptivi, interferendu cù a neurotrofina o a segnalazione di citochine hè diventata una strategia maiò per cuntrullà a malattia infiammatoria o u dolore resultante. L'approcciu principale implica bluccà NGF o TNF-? azzione cù un anticorpu neutralizante. In u casu di TNF- ?, questu hè statu assai efficace in u trattamentu di numerose malatie autoimmuni, cumprese l'artrite reumatoide, purtendu à una riduzione drammatica sia in a distruzzione tissutale sia in l'iperalgesia (Atzeni et al., 2005). Perchè l'azzioni principali di NGF nantu à u nociceptore adultu si verificanu in u situ di l'infiammazione, u vantaghju di questu approcciu hè chì l'iperalgesia diminuirà senza influenzà percepzioni di u pessimu normu. Indubbenu, l'anticorpi anti-NGF sò in i prucessi clinichi per trattà di sindromesi di u dolore inflamatoriu (Hefti et al., 2006).

Glutamate / NMDA Sensibilizazione Mediaturale

U dulore agutu hè signalatu da a liberazione di glutamate da i termichi cintrali di i nociceptori, chì genera currus post-synaptic excitatore (EPSC) in i neurons dorsali di u corndu di seconda mano. Questu si primuramentu principalmente nantu à l'attivazione di l'ampa postsinaptique è di i sottinepesi di cainate di i receptors glutamatte ionotròpichi. U summation of subsprenu EPSC in a neurona postsinàptica eventualmente resultarà in accionà i pussibbili accumincià è a trasmissioni di u missaghju di u dolore à i neuroni di l'ordine superiore.

L'altri studii indicanu chì i cambiamenti in u neurone di pruiezione, stissu, cuntribuiscenu à u prucessu disintitariu. Per esempiu, a ferita periferistica currettamente regula a K + - Cl- co-transporter KCC2, chì hè essenziale per u mantenimentu di gradiente K + è Cl- gradienti per a pianta (Coull et al., 2003). Downregulating KCC2, chì hè spressu in a lamina I nuvulinu di i pruduzzioni, risultati in un cambiamentu in u Cl- gradient, chì l'attivazione di i ricadore di u GABA-A despolarizzate, in quantu chì iperpolarize i lamina I-neuronii di pruduzzjoni. Questu averebbe, per turnà, cresce l'excitabilità è crescenu a transmission di u dolore. In certu, u bloccu farmacològicu o siRNA-mediata di regulazione di u KCC2 in u fugliu induce l'alodynia meccanica.

Fonti:

Perchè u mo spalla? Una rivista di a basa neuroanatomica è biocuimica di u spalle à l'uomo

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Mekkanismu Cellulare è Moleculu di Dolore

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre? Gory Scherrer1, è David Julius3

1Department of Anatomy, Università di California, San Francisco 94158

2Partimentu di Bioluggìa Moleculale è Cellula, Università di Californie, Berkeley CA 94720 3Partimentu di Fisiologia, Università di California, San Francisco 94158

I miccanichi moleculogichi di nociception

David Julius * & Allan I. Basbaum

* Dipartimentu di Farmacologia Cellulare è Moleculare, è �Dipartimenti di Anatomia è Fisiologia è WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, Università di California San Francisco, San Francisco, California 94143, USA (e-mail: julius@socrates.ucsf.edu)