Fasting And Cancer: Mechanisms Molecular è Appliamentu Clinicu

by Dr Alex Jimenez | Fasting

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino e Valter D. Longo

Abstract | A vulnerabilità di i cèl·lii di cernera à a privatu di nutriutti è a so dipendenza à i metabolichi specifiche sò i chjassi emergenti di u cancer. Oghje è fasting-mimicking diets (FDM) portanu à alterazioni larghezzii in fatturii di creazione è in nivuli di metabolite, ambienti generatori chì ponu reduce a capacità di cèl·lii di cernera per adattà è sopravivenza è cusì à migliurà l'effetti di i terapii di u cancer. Inoltre, u viulunità o fèndi annantu à a resistenza à a quimioterapia in i corsi normali, ma micca di canti cuncissioni è promettenu a regenerazione in tessuti normali, chì puderanu aiutà à prevene effetti negativu periculosu è potenzale chì anu da a vita di i tratti. Mentri u sirviziu ùn hè assaigatu cù i maletti, i studienti animali è studi clinichi indicanu chì i ciculi di e fugliale di a calore di u calore di u calore di u calore di u calore di u calore di u calore di u calore di u calore di u calore. Diversi testi clinichi chì avaliamanu l'effettu di u viulunità è di e fimmu di fighiece nantu à i manifestazii avversi emergenti di trattamentu è di i efficacità sò sempre perseveranti. Propostu chì a cumminazione di fènesi famigliali cù quimioterapia, immunoterapi o altre trattamenti rappresentante strateġija potenzalment prometenti per incrementà l'efficaci di trattamentu, impediscenu l'accostu di resistenza è reducione effetti secundari.

I fattori dietetici è i lifestyle, determinanti essenziali di u risicu di sviluppà un tumore, cù certi cancri chì sò più dipendenti da l'abitudini dietetiche chè l'altri19. Esistente cun questa nuzione, l'obesità hè stituata per contu di 14% per a 20% di tutazione di i mortalità in quant'è cancer in i Stati Uniti States7, guida à i guida di nutrimentu è attività fisica per riduce u risicu di sviluppu cancer6. Inoltre, data a propensità emergente di e cellule cancerose, ma micca di tessuti normali, à disubbidisce à i segnali anti-crescita (per mutazioni oncogeniche) 10 è a so incapacità di adattassi currettamente à e condizioni di digiunu11,12, ci hè un interessu crescente per a pussibilità chì certe diete calorie limitate ponu diventà ancu una parte integrante di a prevenzione di u cancheru è, forse, di u trattamentu di u cancheru cum'è mezu per aumentà l'efficacità è a tollerabilità di l'agenti anticancerosi11-13.

Ancu in l'ùrtima decenua chì avemu vistu mudifiche di ricerca è avantaghji notori in u trattamentu di u cungru. NUMX, ci ferma una necessità cruciale per un'operazione efficace è, forsi, attitudini curative di tumuri ma ancu, è cusì impurtante, per strategie per riduce l'effetti secundarii di i tratti di u cancer. NUMX. U tema di u trattamentu-avvenimenti avversi emergenti (ETI TEAEs) hè unu di i manichi di ghjustizia in l'oncologia medica 15,16. In fattu, assai pazienti cun u cumburdimentu attempu di l'acutu è / o longu di i tratti di u cancer, chì puderebbenu bisognu è agressius (cumu l'antibiotici, haematopoietic fatturi di creazione e trasfusione di sangue) è influene in a so qualità di vita (per esempiu, chemotherapyinduced neuropathy perifèrica) 16. Cusì, i strategichi mitigatichi di a toxicità effittivamenti sò guvernuti è anticipati per avè a maiò impurtanza medica, societale è ecunumica NUMX.

I serviti di saziuli sani per entra una divizzioni lenta è un modu assai protettatu chì pruteghje cù l'insulte tòxica derivati ​​da l'anticancerali mentre sensibilizà diverse tipi di cigarri di cancinu in quelli terapiatichi11,12,17. Questa scuparta implica chì una sola intervenzione dietetica puderà aiutà à indirizzà diversi aspetti d'igualità impurtante di u terzu di u cancer.

In queste articulu d'articulu, discurremu u fundamentu biologicu per aduprà diduzioni o di dipusamentu di mumentu (FDM) à affrunt TEAEs, ma ancu per impediscenu è trattà u cancer. Avemu ancu illustratu i cari di stu prughjettu esperitariu18,19 è l'studi clinichi pubblicati è cuntinui in u quali u dijunamentu o di malfungla fimmini sò stati appiicati à i maletti cun cancru.

Risposta di Dighjunu Sistemicu è Cellulare

I serviziu u ferendu u cambiamentu in l'attività di molti vignaghjoli metabolichi assuciati à u cambiamentu in un modu capaci di generà energia è i metabolitichi chì utilizanu funti di carboni liberati principarmenti da u tissue adipose è in parti da u musculu. I cambiamenti in i livelli di l'hormone circulate è i metabolite sò traduce in una reduczione in a divisionu celulu è attività metabolica di i celi nurmali è i prutegge di l'insulti quimioterapèttici11,12. I canti di u cancer, disubbidisci l'ordine anti-création dictated by these starvation conditions, pò avè a risposta opposta di e cungressi standard è perciò diventenu sensibilitatu à a quimioterapia è altre terapii di u cancer.

A Risposta Sìpica Per Fasting

A risposta à u viaghju hè orquestrada in parte per i livelli di circulazione di glucose, insuline, glucagon, hormone di crescita (GH), IGF1, glucocorticoïde e adrenaline. Durante una fase iniziale post-assorbente, chì dura tipicamente 6 à 24 ore, i livelli di insulina cumincianu à calà, è i livelli di glucagone aumentanu, prumove a ripartizione di i magazini di glicogenu di u fegatu (chì sò esausti dopu à circa 24 ore) è a conseguente liberazione di glucosiu per l'energia.

U glucagonu è i bassi livelli di insulina stimulanu dinò a ripartizione di trigliceridi (chì sò per lo più immagazzinati in tessuti adiposi) in glicerina è acidi grassi liberi. Durante u dighjunu, a maiò parte di i tessuti utilizanu l'acidi grassi per l'energia, mentre u cervellu si basa nantu à u glucosiu è nantu à i corpi chetoni produtti da epatociti (i corpi chetoni ponu esse produtti da acetil-CoA generatu da l'acidi grassi? -Ossidazione o da aminoacidi chetogenici). In a fase chetogenica di u digiunu, i corpi chetonii ghjunghjenu à e concentrazioni in u intervallu millimolare, tipicamente partendu dopu 2-3 ghjorni da u principiu di u digiunu. Insemi cù u glicerinu è l'aminòcidi derivati ​​da grassu, i corpi chetoni alimentanu a gluconeogenesi, chì mantene i livelli di glucosiu à una concentrazione di circa 4mM (70mg per dl), chì hè principalmente aduprata da u cervellu.

U glucocorticoïde è l'adrenaline cuntribuiscenu ancu à diretta l'adattamenti metabolichi dighjunu, aiutanu à mantene u nivellu di zuccarinu sanguinicu è stimulanti lipolisi20,21. Notablemente, anche à l'embiu, pò ancu cumprà temporalemente livelli GH (per incrementà a gluconeogeneesi è a lipolisi è di diminuisce l'uptake periferali di glucose), u viaghju hà reduzce i livelli IGF1. In più, sottu i cundizamentu di fasting, l'attività biologica IGF1 hè restituita in parti da un aumentu di i livelli di l'insuline-like factor of growth factor binding 1 (IGFBP1), chì sieghjera à IGF1 circulante è impedisce a so interaczione cù u repertoriu di a superficia celicula correspondente22.

Infine, u veloci ci diminuite i niveli di leptina circulatori, una hormona principarmenti fatta da adipòsichi chì impedisce u fridhe, anche u nivellu di l'adiponectina, chì aumenta u split acidu grassu 23,24. Cusì, in cunclusioni, i qualchissimi di a rispunsenza sistimica mammiferi à u viaghju sò baschi nivellu di glucose è insuline, livelli altri di corpus glucagon è cetone, niveli minimu di IGF1 è leptina è altitudini di l'adiponectin.

Risposta Cellular à Fasting

A risposta di e cellule sane à u digiunu hè cunservata evolutivamente è conferisce a prutezzione di e cellule, è almenu in l'urganisimi mudeli, hè statu dimustratu chì aumenta a durata di vita è a salute 12,22,25-31. L'IGF1 signalling A cascata hè una chjave signalling via implicata in a mediazione di l'effetti di u digiunu à u nivellu cellulare. Sottu nutrimentu nurmale, u cunsumu di prutezione è u nivellu aumentatu di aminoacidi aumentanu i livelli di IGF1 è stimulanu l'attività AKT è mTOR, aumentendu cusì a sintesi proteica. Viceversa, durante u digiunu, i livelli IGF1 è a segnalazione downstream diminuiscenu, riducendu l'inibizione mediata da AKT di fattori di trascrizione FOXO in mammiferi è permettendu questi fattori di trascrizione per transattivà i geni, purtendu à l'attivazione di enzimi cume haem ossigenasi 1 (HO1), superossido dismutasi ( SOD) è catalasi cù attività antioxidanti è effetti protettivi32 34. Un altu nivulu di glucosiu stimula a proteina chinasi A (PKA) signalling, chì règula nigativamente u sensoru di energia maestru AMP-activated protein kinase (AMPK) 35, chì, à u turnà, impedisce l'espressione di a resistenza di resistenza resistente à a risposta di creazione di a transcription factor 1 (EGR1) (Msn2 e / o Msn4 in levadura) 26,36 .

U digiunu è a restrizione di glucosiu resultanti inibiscenu l'attività PKA, aumentanu l'attività AMPK è attivanu EGR1 è cusì ottenenu effetti di prutezzione cellulare, cumpresi quelli in u miocardiu22,25,26. Infine, u digiunu è e FMD (vede quì sottu per a so cumpusizione) anu ancu a capacità di prumove effetti rigenerativi (Casella 1) da meccanismi moleculari, alcuni di i quali sò stati implicati in u cancheru, cum'è autofagia aumentata o induzione di attività di sirtuina22,37-49 .

Approċċi tad-dieta fl-FMD tal-kanċer

L'approccii dietetichi basati nantu à u digiunu chì sò stati investigati più in largu in oncologia, sia preclinica sia clinica, includenu u digiunu d'acqua (astinenza da tutti i cibi è e bevande eccettu per l'acqua) è FMDs 11,12,17,25,26,50 60 (Tabella 1). I dati clinichi preliminari indicanu chì un digiunu di almenu 48 ore pò esse necessariu per ottene effetti clinicamente significativi in ​​oncologia, cume a prevenzione di danni à l'ADN indotti da chimioterapia in tessuti sani è aiutendu à mantene ammalatu Qualità di vita durante a quimioterapi 52,53,61.

Tuttavia, a maiò parte di i pazienti rifiutanu o anu difficoltà à compie u digiunu d'acqua, è i rischi potenziali di a carenza allargata di calorie è di micronutrienti assuciati cun ellu sò difficiule da ghjustificà. E FMD sò regimi dietetichi cuncepiti medicamente assai bassi in calorie (vale à dì, tipicamente trà 300 è 1,100kcal per ghjornu), zuccheru è proteine ​​chì ricreanu assai di l'effetti di u digiunu solu per l'acqua ma cun una migliore conformità di u paziente è un risicu nutrizionale ridottu22,61,62, 3. Durante una FMD, i pazienti generalmente ricevenu quantità illimitate di acqua, porzioni chjuche è standardizate di brodi di verdura, zuppe, succhi, barre di noce è tisane, è supplementi di micronutrienti. In un studiu clinicu di 5 cicli mensili di 1-day FMD in sughjetti generalmente sani, a dieta era ben tollerata è ridutta di u troncu è di u grassu corporeu tutale, di a pressione sanguigna è di i livelli IGF62. In provi clinichi oncologichi precedenti è in corso, u digiunu o FMD sò stati tipicamente amministrati ogni 3-4 settimane, per esempiu, in combinazione cù regimi di chimioterapia, è a so durata hè stata variata da 1 à 5 ghjorni52,53,58,61,63 68 . Impurtante, nisun avvenimentu avversu seriu (livellu G3 o altru, secondu i Criterii Terminologichi Comuni per Avvenimenti Avversi) sò stati riportati in questi studii52,53,58,61.

Dietas Ketogenenichi

E diete chetogeniche (KD) sò regimi dietetichi chì anu calorie normali, contenuti in grassu è bassu carboidrati69,70. In un KD classicu, u raportu trà u pesu di grassu è u pesu cumbinatu di carboidrati è proteine ​​hè 4: 1. Da nutà, e FMD sò ancu chetogeniche perchè anu un cuntenutu elevatu in grassu è anu a capacità di induce elevazioni sostanziali (? 0.5 ​​mmol per litru) in i livelli di corpi chetoni in circolazione. In l'omu, un KD pò ancu riduce i livelli di IGF1 è insulina (da più di 20% da i valori basali), ancu se questi effetti sò influenzati da i livelli è i tippi di carboidrati è proteine ​​in a dieta71. I KD ponu riduce i livelli di glucosiu in sangue, ma fermanu nurmalmente in u rughjone nurmale (vale à dì,> 4.4mmol per litru) 71.

Notevolmente, i KD ponu esse efficaci per prevene l'aumentu di glucosiu è insulina chì accade tipicamente in risposta à l'inibitori di PI3K, chì hè statu prupostu per limità a so efficacia72. Tradizionalmente, i KD sò stati aduprati per trattà l'epilepsia refrattaria, principalmente in i zitelli69. In mudelli di topu, i KD inducenu effetti anticanceru, in particulare in glioblastoma70,72 86. Studii clinichi indicanu chì i KD ùn anu probabilmente alcuna attività terapeutica sostanziale quandu sò aduprati cum'è agenti unici in i pazienti cun cancru è suggerenu chì i benefici potenziali di queste diete devenu esse cercati in combinazione cù altri approcci, cume chimioterapia, radioterapia, trattamenti antiangiogenici, inibitori PI3K e FMDs72,73.

I KD sò stati segnalati chì anu effetti neuroprotettori in i nervi periferichi è in l'ippocampu87,88. Tuttavia, ferma da stabilisce sì e KD anu ancu effetti proregenerativi simili à u digiunu o à e FMD (Casella 1) è sì e KD ponu esse aduprate ancu per prutege i mammiferi vivi da a tossicità di a chimioterapia. Notevolmente, l'effetti rigenerativi di u digiunu o di e FMD sembranu esse massimizate da u cambiamentu da u modu di risposta di fame, chì implica a ripartizione di cumpunenti cellulari è a morte di parechje cellule, è u periodu di rialimentazione, in cui cellule è tessuti sò sottumessi ricustruzzione22. Perchè i KD ùn furzanu micca l'ingressu in un modu di fame, ùn prumove micca una grande ripartizione di cumpunenti intracellulari è tessuti è ùn includenu micca un periodu di rialimentazione, sò improbabili di causà u tippu di rigenerazione coordinata osservata durante a rialimentazione di FMD.

Calorica Restriction

Mentre a restrizione cronica di calorie (CR) è diete carenti in aminoacidi specifici sò assai sfarenti di u digiunamentu periodicu, spartenu cù u digiunu è e FMD una restrizione più o menu selettiva in nutrienti, è anu effetti anticanceri81,89-112. CR tipicamente implica una riduzione cronica di 20-30% in l'assunzione di energia da l'assunzione standard di calorie chì permetterebbe à un individuale di mantene un pesu normale113,114. Hè assai efficace per riduce i fattori di risicu cardiovascolari è l'incidenza di cancheru in organismi mudeli, cumpresi primati108,109,114.

Tuttavia, CR pò causà effetti collaterali, cum'è cambiamenti in l'aspettu fisicu, aumentata sensibilità à u fretu, forza ridotta, irregolarità menstruali, sterilità, perdita di libido, osteoporosi, guarigione di ferite più lenta, ossessione alimentaria, irritabilità è depressione. In i pazienti cun cancru, ci sò preoccupazioni sustanziali chì pò aggravà a malnutrizione è chì causerà inevitabilmente una perdita eccessiva di massa corporea magra18,113-116. CR riduce i livelli di glucosiu in sangue à dighjunu, ancu s'ellu fermanu in a gamma normale114. In l'omu, a CR cronica ùn affetta micca i livelli IGF1 a menu chì una restrizione moderata di proteine ​​sia ancu implementata117.

I studi juru chì a reduczione mTORC1 signalling in i celuli Paneth, CR aumenta a funzione di ciudesa di u ciminiu è chì prutege a crescenu di a riserva di ciughjite di l'ADN di DNA damage118,119, ma hè scunnutu chì effetti pro-regeneranti in altri organi sò ancu elicitati da CR. Cusì, i dati dispunibili suggerenu chì u devezione è a fugie di frena create un prughjettu metabolicu, regenerattivu è protettive chì hè distintu è probabilmente più putente da quì incaricatu da un KD o CR.

Dighjunu è FMD in Terapia: Effetti nantu à i livelli di ormoni è metaboliti

Molti di i cambiamenti in i livelli di l'hormone circulatori è di i metabolitichi chì sò normalizate in risposta à u viulunu anu a capacità per esercite effetti antitumuri (per esse, livelli ridotti di glucose, IGF1, insuline è leptina è u nivulu di l'adiponectina) 23,120,121 è / o à furnisce di prutezzione di tessuti sani da effetti effetti (questu, livelli ridotti di IGF1 è glucose). Siccomu l'organi cetone puderanu inhibitu l'histone deacetylases (HDAC), u crescitu induve induve a ciusione di i córtude di cetone pò aiutà à lentà u crescente tumore è promettenu a diffirinziazioni per i mekanismi epigenetic122.

Tuttavia, l'acetoacetatu di u corpu chetonu hè statu dimustratu per accelerà, invece di riduce, a crescita di certi tumori, cume i melanomi cun BRAF123 mutatu. Quelli cambiamenti per i quali ci hè a prova più forte per un rolu in l'effetti benifichi di u digiunu è di e FMD contr'à u cancheru sò e riduzioni di i livelli di IGF1 è glucosiu. À u livellu moleculare, u digiunu o una FMD riduce a cascata di segnalazione intracellulare cumprese a segnalazione IGF1R AKT mTOR S6K è cAMP PKA, aumenta l'autofagia, aiuta e cellule nurmali à suppurtà u stress è favurisce l'immunità anticancerosa25,29,56,124

Differential Stress Resistance: Quizeria di quimioterapia

Certi ortuggei di oncogene di levaduriu, cum'è Ras è Sch9 (spunorali funziunale di u mammiferi S6K), sò capaci di diminuite a resistenza di l'estressi in l'organisimi mudsignanti27,28. Inoltre, mutazioni chì attivanu IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT, o chì inactiva PTEN, sò prisenti in a maiuranza di cancelli umani10. Inseme, questu induce à l'ipotisi chì a fami ùn ani causati effetti opposti in u cancer versus i corsi normali in termine di a so capacità per resistenza à l'estressioni di cèl·lula, inclusi quimioteraputi. In altre parolle, mancanza pò guidà un diffirinziu a resistenza di tezza (DSR) trà e cungresu normale è cancer.

Sicondu l'ipotesi DSR, e cellule nurmali rispondenu à a fami regulendu a proliferazione assuciata è i geni di biogenesi è / o assemblea di ribosomi, chì impone à e cellule di entre in un modu di autosufficimentu è li pruteghji da i danni causati da chimioterapia, radioterapia è altri agenti tossichi. À u cuntrariu, in e cellule di u cancheru, stu modu di autumantenimentu hè impeditu per mezu di cambiamenti oncogeni, chì causanu inibizione costitutiva di e vie di risposta di u stress12 (Fig. 1). Cunsistente cù u mudellu DSR, a fame à cortu andà o l'eliminazione di proto-oncogene omologue (chistu, Sch9 o dui Sch9 è Ras2) aumentaronu a prutezzione di Saccharomyces cerevisiae contra l'estressi oxidative o di i medicamenti di chimiotherapi cù à a 100 cumparatu cù e cumbassi di levadulare chì esprimenu l'oncogene constitutively attivu counterpart Ras2val19.

I risultati parechji anu obtrustu in i celi di mammiferi: l'esposizione à i medii di bassine di u glucosu prutezzione di i celi di u glaziu primariu per a toxicità da l'oxigen di l'idrogenu o di i ciclofosfamida (un pruoxidant chemotherapeutic) ma ùn prutezzione di i linii di cellu di u cancer di u mutu, a rata è umana è a cicculla di neuroblastoma. Cumerenza cù sti osservazioni, un ghjornu di 2 A decisione di u viaghju hà efficau crescita a survivanza di i rati trattati cù etoposidi d'altitudine metamorfogli cù i so ratoni non fasted è aumentaru a survival di neuroblastoma allograftbearing surci cumparatu cù i scherzi muvimentu non-fasted 12.

Studi successivi anu trovu chì a ridotta segnalazione IGF1 in risposta à u digiunu prutege a glia primaria è i neuroni, ma micca e cellule di glioma è neuroblastoma, da ciclofosfamide è da cumposti proossidativi è prutegge i fibroblasti embrionali di u topu da a doxorubicina29. I topi deficienti IGF1 (LID) di fegatu, animali transgenici cun una deletione genetica di fegatu condizionale chì presentanu una riduzione di 1-70% di i livelli IGF80 in circulazione (livelli simili à quelli ottenuti da un digiunu di 1 ore in topi) 72, eranu prutetti contr'à trè di quattru farmaci di chimioterapia testati, inclusa a doxorubicina.

Studii di istulugia anu mostratu segni di miopatia cardiaca indotta da doxorubicina solu in topi di cuntrollu trattati cù doxorubicina ma micca in topi LID. In esperimenti cù animali chì portanu melanoma trattati cù doxorubicin, ùn hè stata osservata alcuna differenza in termini di progressione di a malattia trà i topi di cuntrollu è LID, indicendu chì e cellule tumorali ùn eranu micca prutette da chimioterapia da livelli ridotti di IGF1. Eppuru, dinò, i topi LID chì portanu tumori anu presentatu un vantaghju di sopravvivenza rimarchevuli paragunatu cù l'animali di cuntrollu per via di a so capacità di resistere à a tossicità da a doxorubicina29. Cusì, in generale, questi risultati anu cunfirmatu chì a downregulation IGF1 hè un meccanismu chjave da chì u digiunu aumenta a tollerabilità di chimioterapia.

Tanti l'inzitaturi di dexamethasone è mTOR sò largamente usati in u trattamentu di u cancer, per via di a so efficacei cum'è anti-emetichi è anti-allergii (questu, corticoesteroide) o per i so antitumuru Propizziu (quelle, corticoesteroide è mtor inhibitori). In ogni casu, unu di i so effetti principale è di frebentimenti di u doschju hè limitatu iperglicmiemia. Cunsistente cù a nuzione chì hà aumentatu u glucosiu CAMPKA PKA signalling reduce a resistenza à a toxicità di droghe quimioterapedia12,26,126, ambas dexamethasone e Rapamycin aumincià a toxicità di doxorubicin in cardiomiovichi di u cursu è u szicili26. Curiosamente era pussibule revertà tali toxicità à riduzzione di i nivuli di glucosu in u ghjornu o insuline injections26.

Queste intervenzioni riducenu l'attività PKA aumentendu l'attività AMPK è attivendu cusì EGR1, indicendu chì a segnalazione CAMP PKA media a DSR indotta da u digiunu via EGR1 (ref. 26). EGR1 prumove ancu l'espressione di peptidi cardioprotettivi, cum'è u peptide natriureticu atriale (ANP) è u peptide natriureticu di tip B (BNP) in u tessutu cardiacu, chì contribuisce à a resistenza à a doxorubicina. Inoltre, u digiunu è / o a FMD puderanu prutege i topi da a cardiomiopatia indotta da a doxorubicina aumentendu l'autofagia, chì pò prumove a salute cellulare riducendu a produzione di spezie reattive di ossigenu (ROS) attraversu l'eliminazione di mitocondri disfunzionali è cù a rimozione di aggregati tossici.

Oltre à riduce a tossicità indotta da chimioterapia in e cellule è aumentà a sopravvivenza di i topi trattati da chimioterapia, i cicli di digiunu inducenu a rigenerazione di u midollo osseu è impediscenu l'immunosoppressione causata da ciclofosfamide in modu PKA è IGF1. Cusì, risultati preclinichi convincenti indicanu u potenziale di u digiunu è di e FMD per aumentà a tollerabilità di a chimioterapia è per evità effetti principali. Perchè i dati clinichi iniziali prestanu un supportu ulteriore à stu putenziale, questi studii preclinichi custruiscenu una forte motivazione per a valutazione di FMD in provi clinichi randomizati cù TEAE cum'è puntu finale primariu.

Sensibilizazione Stress Differential: Aanzà A Morte di Célivri Canti

Sè s'emprava sola, a maiò parte di l'intervenzioni dietetica, inclusi i marii è FDM, anu effetti limitati contru u sviluppu di u cancer. Sicondu l'ipotesi di l'estensione di sensibilizazione di l'estressi diffirenti (DSS), a cumminazzioni di vulemu o FDM cun un secondu trattamentu hè assai promettante11,12. Questa ipotesi predice chì, mentri i canti cuncitadini sò capaci di adattà à l'ossigenu limitu è ​​a concentrazione di nutrijenti, assai tipi di cilieghi di u cancer ùn sò micca capaci di eseguisce cambiamenti chì permettenu a survival in l'ambienti deficienti nutrittivi è tòxii generati da a cumminazzioni di vulemu è di quimioterapia , per esempiu. Early experiments in cancer of breast, melanoma e I ciglioli di glioma scumpigghianu un incontru paradosu in l'espressione di genetus associati à a proliferazione o di ribosomi di genuglia è di genesi di genesi in risposta à vaghjimu 11,12. Tali muduli anu accumpagnatu da una attivazione AKT è S6K, una propensità per generà ROS è dannu d'ADN è una sensibilizazione à i medii dannu di l'ADN (via DSS) 11.

Pensemu din risposta inutilizazioni di e cèl·lii di u cancer crescente à e cundizioni alterati, cumpresi a reduczione in IGF1 è i livelli di glucose causati da u deve o FMD cum'è un mecanicu chjave sottu a antitumuru pruprietà di sti interventi dietetichi è a so utilità potenziale per separà l'effetti di i trattamenti anticanceru nantu à e cellule normali versus maligne11,12 (Fig. 1). In ligna cù l'ipotesi DSS, i cicli periodichi di digiunu o di FMD sò abbastanza per rallentà a crescita di parechji tippi di tumor cellule, chì và da linee di cellule tumorali solide à cellule di leucemia linfoide, in u topu è, soprattuttu, per sensibilizà e cellule tumorali à chemioterapia, radioterapia è inibitori di tirosina chinasi (TKIs) 11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Riducendu a disponibilità di glucosiu è aumentendu l'acidi grassi? -Ossidazione, u digiunu o le FMD ponu ancu prumove un passu da glicolisi aerobica (effettu Warburg) à fosforilazione ossidativa mitocondriale in cellule tumorali, chì hè necessaria per sustene a crescita di e cellule tumorali in l'ambiente più nutriente50 (Fig. 2). Stu cambiamentu porta à una pruduzzione aumentata di ROS11 in cunseguenza di una attività respiratoria mitocondriale aumentata è pò ancu implicà una riduzione di u potenziale redox cellulare per via di una sintesi diminuita di glutatione da glicolisi è da a via pentosa fosfata50. L'effettu cumbinatu di l'aumentazione ROS è a ridotta prutezzione antioxidante aumenta u stress ossidativu in e cellule tumorali è amplifica l'attività di i chemioterapici. Soprattuttu, perchè una alta attività glicolitica dimustrata da una pruduzzione alta in lattatu hè predittiva di l'aggressività è di a propensità metastatica in parechji tippi di cancru129, l'effetti anti-Warburg di u digiunu o di a FMD anu u putenziale di esse particularmente efficace contr'à i tumori aggressivi è metastatici.

In più di un cambiamentu di u metabolismu, u viulunità o di e fèniune di fighiece, elicit other changes that can promote DSS in pancreatic cancer cells. Fasting aumenta i livelli di spressione equilibrativu trasportatore di nucleosidi 1 (ENT1), u trasportatore di gemcitabina attraversu a membrana plasmatica, chì porta à una attività migliorata di sta droga128. In e cellule di u cancheru di u senu, u digiunu provoca modificazione mediata da SUMO2 è / o SUMO3 da REV1, una DNA polimerasi è una proteina ligante p53. Questa mudificazione riduce a capacità di REV127 per inibisce p1, purtendu à una trascrizione mediata da p53 di geni pro-apoptotici è, in definitiva, à a morte di e cellule cancerose (Fig. 53). U digiunu aumenta ancu a capacità di i TKIs cumunitamente amministrati per piantà a crescita di e cellule di u cancheru è / o a morte rinforzendu l'inibizione di segnalazione MAPK è, cusì, bloccendu l'espressione genica dipendente da u fattore di trascrizione E2F ma ancu riducendu l'assunzione di glucosiu2.

Finalmente, u viaghju pò subregulà u receptor di leptina è a so rivolta signalling attraversu a proteina PR / SET duminiu 1 (PRDM1) è cusì inibisce l'iniziazione è inversa a progressione di a cellula B è di a linfoblastica acuta di e cellule T leucemia (ALL), ma micca di mieloide aguttu leucemia (AML) 55. Curiosamente, un studiu indipendente hà dimustratu chì i precursori di e cellule B presentanu un statu di restrizione cronica in u glucosiu è l'approvvigionamentu energeticu impostu da i fattori di trascrizione PAX5 è IKZF1 (ref. 130). Mutazioni in i geni chì codificanu ste duie proteine, chì sò presenti in più di 80% di i casi di TUTte cellule pre-B, sò state dimustrate per aumentà l'assorbimentu di glucosiu è i livelli di ATP. Tuttavia, ricustituisce PAX5 è IKZF1 in cellule preB-ALL hà purtatu à una crisa energetica è a morte cellulare. Presu inseme cù u studiu precedente, stu travagliu indica chì TUTTI ponu esse sensibili à a restrizione di nutrienti è energia imposta da u digiunu, pussibilmente rappresentendu un bonu candidatu clinicu per testà l'efficacia di u digiunu o di a FMD.

Soprattuttu, hè prubabile chì parechji tippi di cellule di u cancheru, cumpresu AML29, possinu acquistà resistenza aggirendu i cambiamenti metabolichi imposti da u digiunu o da e FMD, una pussibilità chì hè ulteriormente aumentata da l'eterogeneità metabolica chì caratterizeghja parechji cancri129. Cusì, un scopu maiò per un prossimu avvene serà d'identificà i tippi di cancheru chì sò i più suscettibili à sti regimi dietetichi per mezu di biomarcatori. Per d 'altra banda, quandu si cunghjunghjenu cù e terapie standard, u digiunu o FMD anu raramente risultatu in l'acquistu di resistenza in i mudelli di u mouse di u cancheru, è a resistenza à u digiunu cumbinata cù a chimioterapia hè ancu pocu cumuna in studii in vitro, sottolineendu l'importanza di identificà e terapie chì, quandu si combina cù FMD, risultanu in effetti tossici potenti contra e cellule tumorali cun tossicità minima per e cellule è i tessuti normali11,17,50,55-57,59,124.

Antitumore Immunità Enhancement per Fasting o FMD

Dati recenti suggerenu chì dijunazioni o fèniassi di frasi di u fimulatu, è in una scala più grande quandu se junceru cù a quimioterapia, accumighanu l'espansione di i furmagli in i linfoidi è promove tumor attaccu immune attraversu diversi miccanismi25,56,60,124. Una FMD hà riduttu l'espressione di HO1, una proteina chì conferisce prutezzione contra i danni ossidativi è l'apoptosi, in cellule tumorali in vivo ma espressione di HO1 regolata in cellule normali124,131. A downregulation HO1 in e cellule di u cancer media a chimiosensibilizazione indotta da FMD aumentendu a citotossicità dipendente da linfociti dipendenti da i linfociti CD8 +, chì pò esse facilitata da u downregulation di e cellule T regolatorie124 (Fig. 2). Un altru studiu, chì hà cunfirmatu l'abilità di u digiunu o di e FMD è di i mimetici CR per migliurà l'immunosurveglianza anticanceru, implica chì l'effetti anticanceru di u digiunu o di e FMD ponu applicà à autofagi competenti, ma micca autofagi-carenti, cancers56. Infine, un studiu recente di u digiunu di ghjornu alternativu per 2 settimane in un mudellu di cancheru di u colonu di u topu hà mostratu chì, attivendu l'autofagia in e cellule tumorali, u digiunu regule a spressione CD73 è di conseguenza diminuisce a produzzione di adenosina immunosoppressiva da e cellule tumorali60. In ultimamente, CD73 downregulation via digiunu hè statu dimustratu per impedisce u macrofagiu passà à un fenotipu immunosuppressivu M2 (Fig. 2). Basatu nantu à sti studii, hè attrattivu per speculare chì e FMD ponu esse particularmente utili invece di o in cumbinazione cù inibitori di punti di cuntrollu immune132, vaccini contra u cancer o altre droghe chì richiedenu antitumuru immunità, inclusa quelna quimioteraputi convengichi133.

Anticancer Diets in Models Mouse

In generale, i risultati di studii preclinichi di digiunu o FMD in mudelli di cancheru animale, inclusi mudelli per u cancheru metastaticu (Tabella 2), mostranu chì u digiunu periodicu o FMD ottenenu effetti anticancerosi pleiotropici è potenziate l'attività di chemioterapia è TKIs mentre esercitanu effetti protettivi è rigenerativi in più organi22,25. L'ottene i stessi effetti senza digiunu è / o FMD richiederebbe prima l'identificazione è dopu l'usu di parechje droghe efficaci, costosi è spessu tossiche è sarebbe probabilmente senza u vantaghju di induce una prutezzione di cellule sane. Hè da nutà chì in almenu dui studii u dighjunu cumbinatu cù a chimioterapia hè statu l'unica intervenzione capace di uttene sia regressioni tumorali cumplette sia sopravvivenza à longu andà in una frazione consistente di l'animali trattati11,59

I Chronique KDs indirianu a tumor effettu di ritardu di crescita quandu hè adupratu cum'è monoterapia, in particulare in i mudelli di mouse di cancru cerebrale77,78,80-82,84,134. Gliomi in topi mantenuti nantu à un KD crònicu anu ridutta l'espressione di u marcatore ipoxia carbonica anidrasi 9 è di fattore inducibile da ipossia 1 ?, diminuita fattore nucleare-? B attivazione è ridotta espressione di marcatori vascolari (vale à dì, fattore di crescita endoteliale vascolare receptore 2, matrici metalloproteinase 2 è vimentina) 86. In un mudellu intracraniale di mouse di glioma, i topi alimentati cun KD esibiti aumentanu tumore-reattivu risposte immune innate è adattative chì eranu principalmente mediate da e cellule T CD8 + 79. E KDs sò state dimustrate per migliurà l'attività di carboplatin, ciclofosfamide è radioterapia in glioma, cancru di pulmone e mudelli di mouse di neuroblastoma 73-75,135. Inoltre, un studiu recente mostra chì un KD puderia esse assai utile in combinazione cù inibitori PI3K72. Bloccendu l'insulina signalling, queste l'agentu prumove a splittera di gluconicu in u fianu è prevene à u realizazione di glucose in u musculu esqueleticu, chì porta à transient iperglicmiemia è à una liberazione d'insulina compensatoria da u pancreas (un fenomenu cunnisciutu cum'è "feedback insulina"). A so volta, questu addivà in i livelli di insulina, chì ponu esse allungati, in particulare in i pazienti cù resistenza à l'insulina, riattiva PI3K mTOR signalling in tumuri, cusì nantra forti limitanu u beneficu di l'inhibitori PI3K. Un KD hè statu verechjatu per esse assai efficace à a prevenzione di i rispunsenu di l'insulina in risposta à sti drogagni è à migliurà a so attività anticancerosa in u passageru. Infine, sicondu un studiu in un mudellu di cachexia induve tumore murine (tumore MAC16), KDs puderanu aiutà à prevene a perdita di grassu è massa di corpus grassa in i malati cun cancer85.

CR riduce a tumurigenesi in mudelli genetichi di cancheru di topu, mudelli di topu cù tumigenesi spontanee è mudelli di topi di cancru induciuti da carcinogeni, è ancu in scimmie91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136-138. À u cuntrariu, un studiu hà trovu chì CR da l'età media aumenta in realtà l'incidenza di neoplasie di cellule plasmatiche in topi C57Bl / 6. Tuttavia, in u listessu studiu, CR hà ancu allargatu a vita massima di circa 139%, è l'aumentu osservatu di l'incidenza di u cancheru hè statu attribuitu à l'aumentata longevità di i topi sottoposti à CR, l'età à a quale tumor-bearing i frati sottu CR morse è u percentualità di tumor-bearing i rati sottu CR chì hè mortu. Cusì l'auturi anu conclu chì CR prumesse prumove a prumuzione è / o a prugressioni di i cancelli linfoidi eżistenti. Un metuariamentu chì parenu CR crunulariu cù CR intermittenti in termine di a so capacità per prevene u cancer in rosteri u cuncorda chì CR intermittenti hè più efficau in mudelli di geneticu di ricerca, ma hè menu efficaci in mudelli di ridu induzitati kimici. CR era statu muratu tumor crescita è / o per allargà a survival ruccu in parechji mudelli di cunversione di u cancer, inclusi u cancer ovariance è pàncreas cancerNUMX e neuroblastoma140,94.

In particulare, CR hà migliuratu l'attività di u trattamentu anticanceru in parechje mudelli di cancelli, inclusa l'attività di un antici anticiscruci (ganitumab) contra u cancer prostateNUMX, ciclofosfamida contra i cumbres d'neuroblastoma1 e autofagia in i xenografti di HRAS-G141Vtransformed immortal baby mouse cells epitheliali renali135. In ogni casu, CR o un KD in cunglisazioni cù e terapiani anticancerali pare micca esse effittivu di u viaghju. Un studiu di u ghjucatu hà truvatu chì, in cuntrastu à u sdegnu solu, CR solu ùn era micca able à riduce u crescenu di u vitellu GR12 gliomasi di u mutamentu subcutaneousemente è chì, in novu à u cuntrastu à u viulamentu di curretta, CR ùn anu più l'attività cisplatine sottutinanu 100T26 breast tumours4. In u stessu studiu, u viaghju hè ancu pruvucatu assai più effikau chì CR è un KD à a crescita a tolerabilità di doxorubicin1. Ancu si sdegnu o una fimmina, CR è un KD pò voltu è modulate overlapping signalling viaghji, fasting o una FMD probabilmente spese à quelli mekanismi di modu di più dramaticu durante una intensa fase aguda di una durata massima di parechji ghjorni.

A fase di rinfrescamentu puderia cusì favore a ricuperazione di l'omostassia di u organismu sanu, ma dinò di attivà è dinamizà i miccanismi chì pò promossi u ricunniscenza è u rinunziu di a tumor è rinviviscenu e cilenerazioni sani. CR è un KD sò intervenzioni crunulogichi chì anu pudè rimpredate di manera moderata à l'attitudine di i nutrienti, possibbilmente senza alcuni certi umbrili necessari à migliurà l'effetti di i medicini anticancerali, impone una maiò pisu è spessu una perda di u prugettu. CR è un KD cum'è regimens di dietetica crunulica in i malati cù cancellu sò difficiuli di implementà è prublemi di risichi per a salute. CR prubabilmente praticà a severa pérdita di massa di corpu maggioru è a riduzzione di l'hormone steroidi è a funzione immune Possible142. I KDi Chronii sò assuciati ancu cù effetti secundarii simili, ancu se sèse severi143. Cusì, i ciclichi periculi è i ciclichi di fennati di a terra di duasmu di quantu di 5 ghjorni appiegati cù i terapiani standard anu da un forte potenu per migliurà u trattamentu di u cane à reducione i so effetti sekondarji. Notably, serà impurtante d'studià l'effettu di a cumminazzioni di FFM periculichi, KDi chroniquesi e Therapies standard, particularmente per u trattamentu di cancelli aggressivi, cum'è glioma.

Fasting e FMD in Prevention of Cancer

E studiu i studii epidemiulogichi in animali, cumpresi monosichi NUMX, è l'umani prestu supportu à a noce chì a CR cròmica è u fastissu periculi è / o una FMD puderanu avè effetti di prevenzioni di u cancer in l'omu. In ogni casu, CR ùn hè impussìble à implementà in a populazione generale per quistione di cumplizzioni è per effetti possibles 108,109,144. Cusì, mentre chì ricunniscenza basata in evidenza di l'alimentari a prefittà (o à evà) cumu cunsiglii di stilmenti per rinfurzà u risicu per u cancer, sò stabilitu CNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX effetti generali è evaluà a so effikaċja preventiva di u cancer in studi clinichi.

Cumu hà discututu annantu prima, i ciculi di a FMD causanu downregulation d'IGF1 è glucose è upregulation d'IGFBP1 è coperidi cetone, chì sò cambiamenti simili à quessi causati da u viaghju di sieghjera è sò biomarchi di a risposta di fasting22. Quandu C57Bl / 6 rices (chì spuntaniamenti sò sviluppati tumuri, principale limfomani, quandu anu età) sò stati nutriti da a fede da a fede da a 4 ghjorni dui volte à u mesu da a mediana età è di una dieta ad libitum in u pezzu trà i ciclichi di a fimmunione, l'incidenza di neoplasmi hè ridutta di 70% in i rari in u cuntrollu dieta à circa 40% in sanu in u gruppu FMD (una retazione generale di 43%) 22. Inoltre, a fretu di FMD postponé da annantu di 3 mesi l'ocurrenza di morte di neoplasmi, e u numaru d'animali cù assai anuriti anormali era più di triplettuli in u gruppu di cuntrollu in quantu in i ratimi di fimulazione, indici chì parechji tumuri in i sappi di fimulazione eranu menu aggressivi o benigna.

Un studiu precu di u ciamatu di u ghjornu alternatu, chì hè stata realizata à i sanu di età medievale per un totale di 4 mesi, anu trova ancu chì u viaghju hà reduciu l'incidenza di limfoma, è da aduprà da 33% (per cuntenutu ratani) à 0% (in fasted animali) 145, anche picchì a causa di a curta durazione di l'studiu, ùn si sanu ignoratu se stu regnu di sdegnu impeditu o simpresi torna u tumor iniziu. Inoltre, u ghjornu di u ghjornu supplitiu impone 15 ghjorni per misi di prucessu di acqua solu à l'acqua, mentre chì in l'esperimentu di a freccia di u friddu di l'annu scumpartate sò stati posti nantu à una dieta chì deve una quantità limitata di alimentu per solu ghjorni di 8 per mese. In l'omu, i ciculi 3 di una FFD di u 5 una volta un mese parevanu ridutta l'obesità addominale è i marcadversi di l'inflammazione è ancu IGF1 è i livelli di glucose in sughjetti cù livelli elevati di questi marcatori62, chì indicanu chì l'utilizazione periòdica di una fimmina fugliale hà pussibile avete E avviamenti preventivi per l'obesità o di l'inflamazioni, ma ancu altri, cancers in l'omu, cumu si hè statu spostatu per mice22.

Dunque, i risultati promettenti di studi preclinichi cunghjunghjini cù a dimarchja clinica di l'effettu di una fimmina, perchè à i fatturi di risichi per assicuratura crescita Malatii, inclusi u cancer62, prestu assistente à i futuri studi aleativi di e fèndemi di u fimulariu (FMD) com un strumentu efficae à effettuà per prevene u cancer, è ancu altri assicuratura crescita e cundizione crunulò, à l'omu.

Appuntamenti clinichi in Oncologia

Quattru studii di praticità di i viaghju è e fènesi freti in i suttili sottumessu quimiòtuli anu publicatu cum'è di oggi52,53,58,61. In una casu di serie di i maletti 10 diagnosticati cun vario varie canti di u cancru, cume i mama, a prutata, l'ovaruali, l'uterus, i pulmonus è l'es esfaggiu, chì volontà di sguassà per u 140hours before and / or up to 56hours after chemotherapy, avvintevi à l'altru chì di u pienu è di l'oghje annunziate anu raportatu58. Quelli pazienti (sittus) chì hà sappiutu di quimioterapia cun e senza fasting reportu una reducciona significativu in fatigue, debulizza è avvenimenti avversi gastrointestinali mentre vulia. Inoltre, in quessi pazienti induve u prugressu di u cancer putevi esse studiatu, u viulente ùn impedisce à riduzioni indubiti in u tumore di tumore o in marcatori di tumuri. In altru studiu, 13 donne cù HER2 (also known as ERBB2) negativu, u stage II / III di u cancer di minute chì anu u cancerous neo-adjuvanti, l'adriamycin è a ciclofosfamida (TAC) quimioterapia anu randomized à fast (acqua sola) 24mours before and after beginning chemotherapy or in nutrimentu cumandanti guidati standard52.

U dighjunu à cortu andà hè statu bè tolleratu è hà riduttu a calata di u numeru mediu di eritrociti è trombociti 7 ghjorni dopu a chimioterapia. Curiosamente, in stu studiu, i livelli di? -H2AX (un marcatore di danni à l'ADN) sò stati aumentati 30minuti dopu a chimioterapia in leucociti da pazienti senza digiunu ma micca in pazienti chì avianu digiunatu. In una escalazione di a dose di digiunu in i pazienti sottoposti à chimioterapia basata in platinu, i pazienti 20 (chì sò stati trattati principalmente per u cancheru uroteliale, ovariu o di senu) sò stati randomizati à dighjunu per 24, 48 o 72 ore (divisi cum'è 48 ore prima di chimioterapia è 24 ore dopu a chimioterapia ) 53. I criteri di fattibilità (definiti cum'è trè o più su sei sughjetti in ogni coorte chì cunsumanu? 200kcal per ghjornu durante u periodu veloce senza tossicità eccessiva) sò stati soddisfatti. Tossicità ligate à u digiunu sò sempre qualificatu 2 o quì sottu, u più cumuni essendu fatica, cefalà e stomacu. Comu in l'studiu preeviu, u dannu di DNA (detecatu da l'assauta di cometa) in leucociti da temi chì anu dettu per almenu 48hours (quantu paragunate cù sughjettuli chì si svilò per solu 24u) puderebbenu ancu esse dette in queste prucess trial. Inoltre, una tendenza micca significante versu un qualità di qualità 3 o a regione 4 neutropenia in pacienti chì anaffu per 48 è 72 versus quelli chì anaffu solu per 24 hè statu documentatu.

Ricerca pocu tempu, un prucessu clinicu crossoveri aleatoriu hè cunnisciutu per valutà l'effetti di una fimmina, è di a qualità di vita è di effetti rivoluti di a quimioterapi in un totale di i cumbenzi di 34 cù cancellu di cumbàlulu o ovariu. A fernosa era u consistìu un ghjornu assunzione calorica di <400kcal, principalmente da succhi è brodi, partendu da 36 à 48 ore prima di l'iniziu di a chimioterapia è durendu finu à 24 ore dopu a fine di a chimioterapia. In questu studiu, a FMD hà impeditu a chimioterapia indotta a riduzione di a qualità di vita è hà ancu riduttu a fatica. Di novu, ùn sò stati segnalati eventi avversi seri di a FMD. Parechji altri prucessi clinichi di FMD in cumbinazione cù a chimioterapia o cù altri tippi di trattamenti attivi sò attualmente in corso in l'ospedali americani è europei, principalmente in i pazienti chì sò diagnosticati di cancru di senu o di prostata63,65-68. Si tratta di studii clinichi à un bracciu per valutà a sicurezza è a fattibilità di a FMD o studii clinichi randomizati cuncintrendu sia nantu à l'effettu di a FMD nantu à a tossicità di a chimioterapia sia nantu à a qualità di vita di i pazienti durante a chimioterapia stessa. In tuttu, sti studii sò avà iscritti à più di 300 pazienti, è i so primi risultati sò previsti per esse dispunibili in 2019.

Rifendu in a Clinica

U studiu di u viaghju pericumicu o di l'FMD in l'oncologia ùn hè micca di preoccupati, particularmente in relazione à a pussibilità chì stu tipu di regimen dieteticu pò precipitar desnutrition, sarcopenia, e cachexia in pazienti predisposti o fragili (per esempiu, pazienti chì sviluppanu anoressia in cunsequenza di a chimioterapia) 18,19. Tuttavia, nisun casu di perdita di pesu severu (sopra u gradu 3) o di malnutrizione ùn hè statu segnalatu in i studii clinichi di digiunu in combinazione cù chimioterapia publicati da avà, è quelli pazienti chì anu sperimentatu una perdita di pesu durante u digiunu tipicamente anu recuperatu u so pesu prima ciclu successivu senza danni rilevabili. Tuttavia, raccomandemu chì anorexia periodica è valutazioni di u statutu nutrizionale aduprendu approcci standard-oro18,19,146-150 devenu esse una parte integrante di sti studii è chì qualsiasi compromissione nutrizionale successiva in i pazienti sottumessi à digiunu è / o FMD sia corretta rapidamente.

cuegghiè

U digiunu periodicu o FMD mostranu in modu consistente effetti anticancerosi putenti in i mudelli di cancheru di u topu chì includenu a capacità di potenziare a chemioradioterapia è i TKIs è di scatenà l'immunità anticancerosa. I cicli di FMD sò più fattibili ch'è i regimi dietetici cronici perchè permettenu à i pazienti di cunsumà alimenti regolarmente durante a FMD, mantenenu una dieta normale trà i cicli è ùn risultanu micca in una grave perdita di pesu è possibbilmente effetti dannosi per i sistemi immunitari è endocrini. Notevolmente, cume e terapie standalone, u digiunu periodicu o i cicli di FMD mostreranu probabilmente una efficacia limitata contr'à i tumori stabiliti. In fattu, in i topi, u digiunu o e FMD influenzanu a progressione di una quantità di tumuri simile à a chimioterapia, ma solu, raramente currispondenu à l'effettu ottenutu in cumbinazione cù droghe per u cancer chì ponu dà una sopravvivenza senza cancru11,59. Cusì, prupunimu chì hè a cumminazione di cicli periodici di FMD cù trattamenti standard chì detene u più altu potenziale per prumove a sopravvivenza senza cancru in i pazienti, cum'è suggeritu da i mudelli mouse11,59 (Fig. 3).

Sta cumminazione pò esse particularmente potente per diversi razze: prima, i droguesi di u cancer è l'altri terape pò esse effittivu, ma una parte di i pazienti ùn rispundenu micca, perchè i cèl·lii di cancillini adopranu strategichi metabolichi alternattivi à a survival. Sti modi metabolii alternative sò più difficili di sustenevule sottu à u deve o cundizioni di fimmini, perchè e carenzi o cambiamenti di glucose, certi aminidià, hormone è crescritorii, è ancu in altri viaghji chì ùn anu chjappi induce a morte celular. Sicunna, i sirviziu o fèndi afghanosa pò prevene o reduci l'adquisizioni di resistenza. U terzu, u deve o FFD protegenu i celluli è l'organi nurmali da l'effetti sekundarji causati da una larga varietà di droga di cancru. Basatu di preclinical and clinical evidence of viability, safety and efficacy (à riduzzione IGF1, fat viscerale e fatturi di riservazione cardiovascular), a fede, anu ancu com'è un accettamentu alimentariu di dietetica à studià in prevenzione di u cancer. Un impurtante ghjucatu impurtanti serà per identificà quelli tumuri chì sò i meglius candidèni à benefiziu di u viaghju o d. FMD. Ancu in i tipi di cancieri chì sò apparentemente pocu rispunsevule à u viulunità o di l'FMD, pò ancu esse possibili identificà i miccanismi di a resistenza è intervene cù droghe pudè rivertitu a resistenza. In reghjuntu, avè più prudente deve esse adoptaru cù altri tipi di dieti, soprattuttu s'ellu ci hè altru in calori, cumu puderanu purtà à espansione è micca impeditu rivenuti di certi canceri. Per esempiu, u KD aumenta rivenuti di un mudellu di melanoma cun BRAF mutatu in mice123, è hè statu ancu rappurtatu per accellerà a prugressioni di a malatia in un mouse AML model72.

Inoltre, hè bisognu di applicà A FMD cun capiscenu di i miccanichi di l'azzioni, da a so putenza si appiicate incorrectly puderanu generà effetti negattivi. Per esempiu, quandu e fugliali anu dettu e trattu cun un carcinogenu potente prima di riflissioni, questu resulte in u crescente di focu aberranti in u fieru, u culuniale e R rectum si compara cù rati non fasted 151,152. Ancu s'ellu ùn si compite micca e miccanismi indiati in questu effettue, e quissi focu ùn anu micca riunutu tumuri, Sti studii suggerenu chì un periodu minimu di 24 à 48 ore trà u trattamentu di chimioterapia è u ritornu à a dieta normale hè impurtante per evità di cumbinà i segnali di ricrescita presenti durante a rialimentazione dopu u digiunu cù alti livelli di droghe tossiche cum'è a chimioterapia. I studii clinichi di digiunu o FMD in pazienti sottumessi à chimioterapia sustenenu a so fattibilità è a sicurezza generale52,53,58,61. In un prucessu randomized di piccula dimensione chì hà arricatu i pazienti 34, una FMD hà aiutatu i pazienti à mantene a so qualità di vita durante a chimioterapia è a fatica ridotta61. Inoltre, i dati preliminari suggerenu u potenziale di u digiunu o di e FMD per riduce chimioterapia induce Dannu di l'ADN in cellulose sani in i malattii 52,53.

Studii clinichi in corso di FMD in pazienti cun cancru63,65-68 daranu risposte più solide in quantu à se prescrivendu FMD periodiche in combinazione cù agenti anticancerosi convenzionali aiuta à migliorà a tollerabilità è l'attività di quest'ultimu. Hè impurtante di cunsiderà chì e FMD ùn saranu micca efficaci per riduce l'effetti secundarii di i trattamenti di u cancheru in tutti i pazienti è mancu travaglieranu per migliurà l'efficacità di tutte e terapie, ma anu un gran putenziale di fà lu almenu per una parte è possibbilmente per una parte maiò di i pazienti è di e droghe. I pazienti fragili o malnutriti o pazienti à risicu di malnutrizione ùn devenu micca esse iscritti à studii clinichi di digiunu o di FMD, è u statu nutrizionale di i pazienti è l'anorexia devenu esse attentamente monitorati durante i prucessi clinichi. Un appruvamentu ingesta di prutini, àziosità fatali, vitamini e minerali cunghji, induve pussibuli, cù l'attività fisica ligera è / o moderata, apunta di crecià u muvimentu di massa deve esse applicata entre i cicliche o cungressu di a fimmina per aiutà à i pazienti per mantene un mascu corpu magliativi massNUMX. Stu approccu dieteticu multimodal maximizà i beneficii di u viaghju o fèndesi mentri à l'altru tempu chì prutegge i malattii da malnutrition.

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