Role di dimensioni dimensioni di cuerenti cetone

by Dr Alex Jimenez | Anti Aging, Detoxification, Dietetica, Medicina Internet, Salute, Health News El Paso, medicina olistica, Dieta Ketogenetica Spjegata, Natural Health, Nutrition, Stressu Oxidativu, rimedi, Studi di Ricerca, Masti, Trattamentu, Benessere

I corpi chetonii sò creati da u fegatu è aduprati cum'è fonte d'energia quandu u glucosiu ùn hè micca prontamente dispunibule in u corpu umanu. I dui corpi chetonii principali sò acetoacetate (AcAc) è 3-beta-hydroxybutyrate (3HB), mentre l'acetone hè u terzu è u menu abbundante, cetone. I cetoni sò sempre presenti in u sangue è i so livelli aumentanu durante u digiunu è l'eserciziu prolongatuKetogeneìsimu hè u prucessu biocuimicu chì l'urganisimi producianu corpi cetuni per u sferimentu di l'acidu grassu è l'aminòcidu cetogenicu.

I corpi di Cetone sò generati in generale in a mitocondria di civi di u fianu. La chetogenesi si verifica quandu ci sò bassi livelli di glucosio in u sangue, soprattuttu dopu chì altri cumpunimenti cellulari di carboidrati, cume u glicogenu, sò stati spesi. Questu muvimentu pò ancu verificà quandu ci ne sò quantità micca di insulina. A produttività di i corpi chetoni hè in definitiva iniziata per messe a dispunibule l'energia chì si stà in u corpu umanu cum'è acidi grassi. A chetogenesi si faci in i mitochondri induve hè regulata in modu indipendente.

astrattu

U metabolismu di u corpu di chetone hè un nodu centrale in l'omeostasi fisiologica. In sta rivisione, discutemu cumu i chetoni servenu scintrezzi fine-roli metabolici chì ottimizanu e prestazioni d'organu è organu in variazione rimanente di nutrienti è pruteghji da infiammazione è feriti in sistemi di organi multipli. Visti tradiziunalmente cum'è substrati metabolici ascoltati solu in a restrizzione di carboidrati, osservazioni recenti evidenziano l'importanza di i corpi chetoni cume mediateursi vitale in senu di metabolu è di segnu chì i carboidrati sò abbondanti. Complutendu un repertoriu di opzioni terapeutici cunnisciuti per a malatie di u sistema nervosu, sò stati postu roli prospettici per i corpi chetoni in u cancer, cume anu i ruoli di protezioni intrighjenti in u cori è u fegatu, aprendo scelte terapeutiche in e malattie obesità è cardiovascolari. E controversie in u metabolismo è segnalazione chetone sò discusse per conciliare dogma classicu cù osservazioni contemporanee.

I MUVRINI

I corpi chetoni sò una fonte vitale di carburante metabolicu alternativu per tutti i duminii di a vita, eucaria, batteri è archee (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). U metabolismu di u corpu chetone in l'omu hè statu sfruttatu per alimentà u cervellu durante periodi episodici di privazione di nutrienti. I corpi chetonii sò intrecciati cù vie metaboliche cruciali di mammiferi cum'è? -Ossidazione (FAO), u ciclu di l'acidu tricarboxilicu (TCA), gluconeogenesi, lipogenesi de novo (DNL), è biosintesi di steroli. In i mammiferi, i corpi chetoni sò prudutti principalmente in u fegatu da acetil-CoA derivatu da a FAO, è sò trasportati in tessuti extraepatici per l'ossidazione terminale. Questa fisiologia furnisce un carburante alternativu chì hè aumentatu da periodi relativamente brevi di digiunu, chì aumenta a disponibilità di acidi grassi è diminuisce a disponibilità di carboidrati (Cahill GF Jr, 2006; McGarry and Foster, 1980; Robinson è Williamson, 1980). L'ossidazione di u corpu chetonu diventa un cuntributore significativu à l'energia generale di u metabolismu di i mammiferi in i tessuti extraepatici in una miriade di stati fisiologichi, cumpresi u digiunu, a fame, u periodu neonatale, post-eserciziu, gravidanza, è aderenza à diete carboidrati. Circulazione di e concentrazioni totali di cetone in umani adulti sani di solitu presentanu oscillazioni circadiane trà circa 100-250 MM, si elevanu à ~ 1 mM dopu eserciziu prolungatu o 24 ore di digiunu, è ponu accumulà finu à 20 mM in stati patologichi cum'è cetoacidosi diabetica ( Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson è Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). U fegatu umanu produce finu à 300 g di corpi chetonii per ghjornu (Balasse è Fery, 1989), chì contribuiscenu trà 5-20% di a spesa energetica totale in stati alimentati, digiunati è affamati (Balasse et al., 1978; Cox et. al., 2016).

Studi ricenti now highlighted roles imperatif per corpu di cetone in u metabolisimu di cellulare mammiferi, l'homeostasiare è sinale in una larga varietà di stati fisiologichi è patologichi. In particulare di serve com'è energie energie per tessuti extrahepati, cum'è musculus cerebrali, cori o musculus musculus, i córtate di cetone pianu funziona rolli com signori mediatori, i cunduttori di a trasfurmazione di trasfurmazioni protezii (PTM), è modulatori di inflammazioni è stress oxidativu. In questa stima, avemu durovu unica vista classica è muderna di i rollu pleutropichi di i córpias di cetone è u so metabolismu.

Panoramica di Metabolismu di u Cetone

A percentuale di chetogenesi epatica hè guvernata da una serie orchestrata di trasformazioni fisiologiche è biochimiche di grassu. I regulatori primari includenu lipolisi di acidi grassi da triacilgliceroli, trasportu à e attraversu a membrana plasmatica di l'epatociti, trasportu in mitocondri via carnitina palmitoyltransferase 1 (CPT1), a spirale? -Ossidazione, attività di ciclu TCA è concentrazioni intermedie, potenziale redox, è i regolatori ormonali di sti prucessi, principalmente glucagonu è insulina [rivista in (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry è Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Classicamente a chetogenesi hè vista cum'è una via di spillover, in cui l'acetil-CoA derivatu da? -Ossidazione supera l'attività di citrate sintasi è / o dispunibilità di oxaloacetate per a condensazione per formà citrati. L'intermediati à trè carboni mostranu attività anti-chetogenica, presumibilmente per via di a so capacità di allargà a piscina di oxaloacetati per u cunsumu acetil-CoA, ma a concentrazione epatica di acetil-CoA ùn determina micca solu a percentuale chetogenica (Foster, 1967; Rawat è Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). A regulazione di a chetogenesi da eventi ormonali, trascrizionali è post-traslaziunali inseme sustene a nuzione chì i meccanismi moleculari chì mettenu à u ritmu chetogenicu finu restanu incompletamente compresi (vede u Regolamentu di HMGCS2 è SCOT / OXCT1).

A chetogenesi si trova principalmente in matrice mitocondriale epatica à tassi proporzionali à l'ossidazione totale di grassu. Dopu u trasportu di catene aciliche attraversu e membrane mitocondriale è a? Ossidazione, l'isoforma mitocondriale di 3-idrossimetilglutaryl-CoA sintetasi (HMGCS2) catalizza u destinu di a condensazione di acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) è acetil-CoA per generà HMG-CoA (Fig. 1A). HMG-CoA lyase (HMGCL) spende HMG-CoA per liberà acetil-CoA è acetoacetate (AcAc), è questu hè riduttu à d -? - idrossibutirrato (d-? OHB) da d-? OHB deidrogenasi mitocondriale dipendente da fosfatidilcolina ( BDH1) in una reazione di equilibriu vicinu à NAD + / NADH accoppiata (Bock è Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). A costante di equilibriu BDH1 favurisce a produzzione d-? OHB, ma u raportu di corpi chetoni AcAc / d-? OHB hè direttamente proporzionale à u rapportu NAD + / NADH mitocondriale, è cusì l'attività BDH1 oxidoreductase modula u potenziale redox mitocondriale (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). L'AcAc pò ancu spontaneamente decarboxilà à acetone (Pedersen, 1929), a fonte d'odore dolce in l'omu chì soffrenu di cetoacidosi (vale à dì, corpi totali chetoni serici> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6,? OHB pKa 4.7). I meccanismi attraversu i quali i corpi chetonii sò trasportati attraversu a membrana interna mitocondriale ùn sò micca cunnisciuti, ma AcAc / d-? OHB sò liberati da e cellule per mezu di trasportatori monocarboxilati (in mammiferi, MCT 1 è 2, cunnisciuti ancu cum'è purtatori di solutu 16A membri di a famiglia 1 è 7) è trasportatu in circulazione versu tessuti extraepatichi per l'ossidazione terminale (Cotter et al., 2011; Halestrap è Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). E concentrazioni di corpi chetoni in circolazione sò più alti di quelli in i tessuti extraepatici (Harrison è Long, 1940) indicendu chì i corpi chetoni sò trasportati in un gradiente di concentrazione. A mutazione di perdita di funzione in MCT1 hè assuciata cù attacchi spontanei di cetoacidosi, suggerendu un rolu criticu in l'importazione di u corpu chetone.

Con l'eccezione di a diversione potenziale di corpi chetoni in destini non ossidativi (vedi Destinazioni metaboliche non ossidative di corpi chetoni), l'epatociti mancanu di a capacità di metabolizà i corpi chetoni chì producenu. I corpi chetoni sintetizzati de novo da u fegatu sò (i) catabolizzati in mitocondri di tessuti extraepatici à acetil-CoA, chì hè dispunibule per u ciclu TCA per l'ossidazione terminale (Fig. 1A), (ii) deviati versu i percorsi di sintesi di lipogenesi o sterol ( Fig. 1B), o (iii) escretu in l'urina. Cum'è un combustibile energeticu alternativu, i corpi chetoni sò avidamente ossidati in u core, u musculu scheletricu è u cervellu (Balasse è Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ). BDH1 mitocondriale extraepaticu catalizeghja a prima reazzione di l'ossidazione? OHB, cunvertendula in AcAc indietro (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Una citoplasmica d-? OHB-deidrogenasi (BDH2) cun solu 20% d'identità di sequenza à BDH1 hà un Km elevatu per i corpi chetonii, è svolge ancu un rolu in l'omeostasi di u ferru (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . In matrice mitocondriale extrahepatica, AcAc hè attivatu in AcAc-CoA per mezu di u scambiu di una CoA-parte da succinil-CoA in una reazione catalizzata da una mammifera unica CoA transferasi, succinyl-CoA: 3-oxoacid-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; codificatu da OXCT1), attraversu una reazione di quasi equilibriu. L'energia libera liberata da l'idrolisi di AcAc-CoA hè più grande di quella di succinil-CoA, favurendu a furmazione di AcAc. Cusì u flussu ossidativu di u corpu chetone si verifica per via di l'azione di massa: un abbundante apportu di AcAc è un consumu rapidu di acetil-CoA per mezu di citrate sintasi favurisce a furmazione di AcAc-CoA (+ succinatu) da SCOT. Notevolmente, à u cuntrariu di u glucosiu (esochinasi) è di l'acidi grassi (acil-CoA sintetasi), l'attivazione di i corpi chetoni (SCOT) in una forma ossidabile ùn richiede micca l'investimentu di ATP. Una reazione reversibile di AcAc-CoA tiolase [catalizata da una di e quattru tiolasi mitocondriale codificate sia da ACAA2 (codificendu un enzima chjamatu T1 o CT), ACAT1 (codificante T2), HADHA, o HADHB] dà duie molecule di acetil-CoA, chì entranu in u ciclu TCA (Hersh è Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Durante i stati chetotici (cioè, chetoni serici totali> 500 ,M), i corpi chetoni diventanu cuntributori significativi à a spesa energetica è sò aduprati in i tessuti rapidamente finu à chì si faci l'assorbimentu o a saturazione di l'ossidazione (Balasse et al., 1978; Balasse è Fery, 1989 ; Edmond et al., 1987). Una piccula frazione di corpi chetonii derivati ​​da u fegatu pò esse prontamente misurata in l'urina, è i tassi di utilizzazione è riassorbimentu da u rene sò proporzionati à a concentrazione circolante (Goldstein, 1987; Robinson è Williamson, 1980). Durante i stati altamente chetotici (> 1 mM in plasma), a cetonuria serve da reporter semi-quantitativu di cetosi, ancu se a maiò parte di e prove cliniche di corpi chetoni di urina rilevanu AcAc ma micca? OHB (Klocker et al., 2013).

Substrati Ketogenici è u so impattu in u Metabolismu di l'epatociti

I sottostrati cetogenesi include àghuli grassu è amminicidi (Fig. 1B). U catabolismu di l'aminidià, in particulare leucine, genere circa 4% di coperidi cetone in u so postimpactu (Thomas et al., 1982). Cusì u coltu di sustegnu acetil-CoA per generà coperidi di cetone deriva principamente da l'acidi grassu, perchè duranti i stati di supply di carbuidrati diminuiutu, u piruvate entre u ciclu TCA epitali primurmente via anaplerosis, ie, carboxylation dependent à ATP à oxaloacetate (OAA), o à malate (MAL), è micca di carboxylation oxidativu per l'acetil-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). In u fianu, a glucosa è a piruvata cuntribuiscenu à a cecità di a cetogene, ancu quandu a pucucciate di carboxylation à l'acetil-CoA hè maximu (Jeoung et al., 2012).

Acetil-CoA suntia parechji roli integrali à u metabolismu mediu di l'hepaticu fora di a generazione ATP per l'oxidazione di u terminal (vede ancu a integrazione di u metabolismu di u ketone, a modificazione post-translazione è a fisiologia di a cellula). Acetil-CoA attivata allostericamenti (i) pyruvate carboxylase (PC), attivendu un mechjani di cuntrollu metabolicu chì aumenta l'entry anaproduyte di i metaboliti in u cicitu TCA (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) è (ii) piruvate desidrogenase Kinase, chì phosphorylates e inhibisci a piruvate desidrogenase (PDH) (Cooper et al., 1975), cusì à rinfurzà u flussu di u piruvatu à u ciclu TCA via anaplerosi. Inoltre chì l'acetilite di citrate à l'acetile-CoA, chì a piscina hè aghjunta cù i miccanismi chì cunverte l'acetil mitocondrial-CoA à i metabolitimi transportable, impedisce l'oxidazione d'acidità fatale: l'acetil-CoA carboxilase (ACC) catalizà a cunversione di acetil-CoA à malonil-CoA, u sustrato lipogenicu e inhibitore alostru di mitocondrial CPT1 [rivista in (Kahn et al., 2005; McGarry è Foster, 1980)]. Cusì, u gruppu mitocondrial acetile-CoA hè regula è hè regulatu da u cuscinu di u ketogenesi, chì urganta l'aspettu chjaru di u metabolismu mediaticu livellu.

Destini metabolici non ossidanti di i corpuri di cetone

U destinu predominante di le chetoni derivate da u fegatu hè l'ossidazione extrahepatica dipenduta da SCOT. Tuttavia, AcAc pò esse esportatu da mitocondri è adupratu in vie anabolizzanti cun conversione in AcAc-CoA da una reazione dipendente da ATP catalizzata da acetoacetil-CoA sintetasi citoplasmatica (AACS, Fig. 1B). Questa strada hè attiva durante u sviluppu di u cervellu è in a ghianta mammaria allattante (Morris, 2005; Robinson è Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS hè ancu estremamente espressu in u tissu guaina, è osteoclasti attivati ​​(Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). AcAc-CoA citoplasmaticu pò esse dirittatu da HMGCS1 citosolico versu a biosintesi di steroli, o dirittatu da una di e 2 tiolasi citoplasmatici à acetil-CoA (ACAA1 è ACAT2), carboxilata à malonil-CoA, è contribuisce à a sintesi di acidi grassi (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber e Edmond, 1977).

Mentre a significazione fisiologica hè ancu da stabilisce, i chetoni ponu servire da sustrati anabolici ancu in u fegatu. In cuntesti sperimentali artificiali, AcAc pò cuntribuisce à a metà di i lipidi recentemente sintetizzati, è finu à u 75% di u colesterolu sintetizatu novu (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Perchè l'AcAc deriva da l'ossidazione epatica incompleta di grassu, a capacità di AcAc di cuntribuisce à a lipogenesi in vivo implicerebbe un cicculu epaticu inutile, induve i cetoni derivati ​​da grassu ponu esse aduprati per a produzzione di lipidi, una nuzione chì u so significatu fisiologicu richiede una cunvalidazione sperimentale, ma puderia serve roli adattativi o disadattativi (Solinas et al., 2015). AcAc fornisce avidamente a colesterogenesi, cun un minimu AACS Km-AcAc (~ 50 M) favurendu l'attivazione AcAc ancu in u statu alimentatu (Bergstrom et al., 1984). U rolu dinamicu di u metabolismu di cetone citoplasmaticu hè statu suggeritu in i neuroni embrionari di u topu primariu è in 3T3-L1 derivati-adipociti, cume AACS knockdown hà compromessu a differenziazione di ogni tippu di cellula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Knockdown di AACS in topi in vivo hà diminuitu u colesterolu sericu (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, un regulatore trascrizzionale maestru di a biosintesi di u colesterolu, è u recettore attivatu di u proliferatore di perossisomi (PPAR) -? sò attivatori trascrizionali AACS, è regulanu a so trascrizione durante u sviluppu di a neurite è in u fegatu (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Presu inseme, u metabolismu di u cetone citoplasmaticu pò esse impurtante in cundizioni selezziunate o storie naturali di malatie, ma sò inadegwate per disperse di corpi chetoni derivati ​​da u fegatu, postu chì l'iperketonemia massiva si verifica in u quadru di indebulimentu selettivu di u destinu ossidativu primariu per via di a perdita di mutazioni di funzione à SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regulu di HMGCS2 è SCOT / OXCT1

A divergenza di un mitochondrialu da u genu codificante HMGCS citosolic hè stata anzianu in a evoluzione di vertebrati a causa di a necessità di sustene a chetogenesi epatica in spezie chì sò più elevati chì rappi in u cervellu in u corpu (Boukaftane et al., 1994; Cunnane e Crawford, 2003). Mutazioni HMGCS2 in funzione di perda di u naturale, in l'umani causanu crisi d'ipoglucemia ipocetotica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). L'espressione HMGCS2 robusta è limitata à epatelio e epitelio colulare, è l'espressione è l'attività enzimatica sò coordinate per mezu di diversi meccanismi (Mascaro et al., 1995; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). Mentre u scopu di u status fisiologichi chì influenzendu HMGCS2 richiede ulteriore elucidazione, a so espressione è / o attività hè regolata durante u primu periodu post-natale, l'invecchiamento, u diabete, a fame o l'ingestione di una dieta chetogenica (Balasse è Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 ; Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). In u fetu, a metilazione di a regione fiancata 5 di u genu Hmgcs2 currelate inversamente cù a so trascrizzione, è hè parzialmente inversa dopu a nascita (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al ., 1983). Similmente, Bdh1 epatica mostra un mudellu di espressione di sviluppu, aumentendu da a nascita à u sfruttamentu, è hè dinò indu da una dieta chetogenica in un fattu dipendente da u fattore di crescita di fibroblasti (FGF) -Di manere dipendente di Nnux (Badman et al., 21; Zhang et al., 2007 ). A chetogenesi à i mammiferi hè assai reattiva à l'insulina è u glucagonu, essendu soppressu è stimolatu, rispettivamente (McGarry è Foster, 1977). L'insulina sopprime la lipolisi tissula guanciale, priva dunque a chetogenesi di u so substratu, mentri u glucagonu aumenta u flussu chetogenicu cù un effettu direttu in u fegatu (Hegardt, 1999). A trascrizzione Hmgcs2 hè stimolata da u fattore transcriptional di forkhead FOXA2, chì hè inibitu per via di l'insulina-fosfatidilinositolu-3-kinase / è hè indotta da a segnalazione di glucagon-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990; Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) assemi cù u so target, FGF21 (Badman et al., 2007) inducenu ancu a trascrizione Hmgcs2 in u fegatu durante a fame o l'amministrazione di dieta chetogenica (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ). Induzione di PPAR? pò accade prima di a transizione da a fisiologia fetale à a neonatale, mentre l'attivazione FGF21 pò esse favurita in u primu periodu neonatale via? Inibizione mediata da OHB di histone deacetilasi (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (target di mammiferi di rapamicina cumplessu 1) inibizione dipendente di PPAR? l'attività trascrizzionale hè ancu un regulatore chjave di l'espressione genica Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), è u fegatu PER2, un oscillatore circadianu maestru, regule indirettamente l'espressione Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Osservazioni recenti indicanu chì l'interleuchina-6 indotta da tumore extrahepaticu pregiudica a chetogenesi via PPAR? suppressione (Flint et al., 2016).

L'attività di l'enzyme HMGCS2 hè regulatu per mezu di e múltiples PTM. HMGCS2 serine phosphorylation a so attività in vitro (Grimsrud et al., 2012). A attività HMGCS2 hè allostericamenti inossedata da succinyl-CoA è lisisine succinylation residuale (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe e Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). A succinylation di residenzi HMGCS2, HMGCL e BDH1 lisisi in mitocondriali livati ​​sò miri di NAD + dipenu diacilasa sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). A attività HMGCS2 hè dinò l'ARBUTTA by SIRT3 lisina deacetylation, è hè pussibule chì l'annunziu entre l'acetilazione è a succiniliata règule l'attività (H R) Malgradu l'abilità di queste PTM per regulà l'HMGCS2 Km è Vmax, i fluttuazioni di sti PTM ùn sò micca stati mapati currettamente è ùn sò micca statu cunfirmati cum'è drivers di a ketogeneesi in vivo.

SCOT hè espressu in tutte e cellule di mammiferi chì cuntenenu i mitochondri, eccettu quelli di l'epatociti. L'importanza di l'attività di SCOT è a ketolisi hè stata dimostrata in i topi di SCOT-KO, chì mostranu una letalità uniforme dovuta à l'ipoglucemia ipertetemica in 48h dopu a nascita (Cotter et al., 2011). La perdita specifica di tessuto di SCOT in neuroni o miociti scheletrici induce anomalie metaboliche durante la fame ma non è letale (Cotter et al., 2013b). N'umani, a carenza di SCOT presenta in i primi mesi di a vita cun grave cetoacidosi, causendu letargia, vomitu è ​​coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon e Cornblath, 1972). Hè relativamente pocu cunnisciutu à u livellu cellulare per i regolatori di espressione di gene è proteina SCOT. L'espressione mRNA di Oxct1 è proteina SCOT è l'attività sò diminuiti in stati cetotici, possibilmente per mezziunate di PPAR (Fenselau è Wallis, 1974; Fenselau e Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; ., 2001; Wentz et al., 2010). In cetoacidosi diabetica, l'inconquistanza tra a chetogenesi epatica è l'ossidazione extrahepatica aumenta di cumunità cù l'attività di SCOT. La sopravpressione di un trasportatore di glucosio indipindente da insulina (GLUT1 / SLC2A1) in cardiomyocytes inibisce ancu l'espressione di u gene Oxct1 è regola in basso l'ossidazione terminale di chetoni in un stato non cetotico (Yan et al., 2009). In fegato, abbondanza di mRNA di Oxct1 hè suppressu da microRNA-122 è metilazione di l'istona H3K27me3 chì sò evidenti durante a transizione da u fatu à u periunu neonatalu (Thorrez et al., 2011). Tuttavia, a suppressione di l'espressione epatica Oxct1 in u periodu post-natale hè attribuibile primariamente à l'evacuazione di prughjetti hematopoietichi esprimenti Oxct1 da u fegatu, anziché una perdita di l'espressione Oxct1 esistente in precedenti epatociti terminati. In realtà, espressione di l'ARNcettu di Oxct1 è di a proteina SCOT in epatociti differenzati sò estremamente bassi (Orii et al., 2008).

SCOT hè ancu regulatu da PTM. L'enzima hè iperacetilatu in u cervellu di i topi SIRT3 KO, chì presentanu dinò una diminuzione di a produzzione dipendente da AcAc acetil-CoA (Dittenhafer-Reed et al., 2015). A nitrazione non enzimatica di i residui di tirosina di SCOT attenueghja dinò a so attività, chì hè stata ripurtata in cori di vari mudelli di topi diabetichi (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). In cuntrastu, a nitrazione di residui di triptofanu aumenta l'attività SCOT (Brégère et al., 2010; Rebrin et al., 2007). I meccanismi moleculari di nitrazione o de-nitrazione specifici per i residui progettati per modulà l'attività SCOT ponu esistere è richiede elucidazione.

Controversiasi in Ketogenesi Extrahepatic

In i mammiferi, l'organu chetogenicu primariu hè u fegatu, è solu l'epatociti è e cellule epiteliali intestinali esprimenu abbondantemente l'isoforma mitocondriale di HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry and Foster, 1980; Robinson è Williamson, 1980) . A fermentazione batterica anaerobica di polisaccaridi cumplessi dà butirratu, chì hè assorbitu da i colonociti in mammiferi per l'ossidazione terminale o chetogenesi (Cherbuy et al., 1995), chì pò ghjucà un rolu in a differenziazione di i colonociti (Wang et al., 2016). Escludendu e cellule epiteliali intestinali è l'epatociti, HMGCS2 hè guasi assente in guasi tutte l'altre cellule di mammiferi, ma a prospettiva di chetogenesi extrahepatica hè stata elevata in cellule tumorali, astrociti di u sistema nervosu centrale, u rene, pancreas? cellule, epiteliu pigmentariu di a retina (RPE), è ancu in u musculu scheletricu (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). HMGCS2 ectopicu hè statu osservatu in tessuti chì mancanu di capacità chetogenica netta (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), è HMGCS2 mostra attività prospettiche indipendenti di chetogenesi indipendenti da "chiesa luminosa", ancu in u nucleu cellulare (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Ogni tessutu extraepaticu chì ossida i corpi chetoni hà ancu u potenziale di accumulà corpi chetoni via meccanismi indipendenti HMGCS2 (Fig. 2A). Tuttavia, ùn ci hè nisun tessutu extraepaticu in cui una concentrazione di u corpu chetone à u statu stabile supera quella di a circulazione (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison è Long, 1940), sottolineanu chì i corpi chetoni sò trasportati in un gradiente di concentrazione via meccanismi dipendenti da MCT1 / 2. Un meccanismu di chetogenesi apparente extrahepatica pò riflette in realtà a compromissione relativa di l'ossidazione di chetone. Ulteriori spiegazioni potenziali rientranu in u regnu di a furmazione di u corpu chetone. Prima, a cetogenesi de novo pò accade per via di l'attività enzimatica riversibile di tiolase è SCOT (Weidemann è Krebs, 1969). Quandu a concentrazione di acetil-CoA hè relativamente alta, e reazzioni nurmalmente rispunsevuli di l'ossidazione di AcAc operanu in direzzione inversa (GOLDMAN, 1954). Un secondu meccanisimu si verifica quandu i intermedi derivati ​​da? -Ossidazione si accumulanu per via di un collu di bottiglia di u ciclu TCA, AcAc-CoA hè cunvertitu in l-? OHB-CoA per una reazione catalizzata da 3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi mitocondriale, è ancu da 3-hydroxybutyryl CoA deacylase à l-? OHB, chì ùn si distingue micca da spettrometria di massa o spettroscopia di risonanza da l'enantiomere fisiologicu d-? OHB (Reed è Ozand, 1980). l-? OHB pò esse distinatu cromatograficamente o enzimaticamente da d-? OHB, è hè prisente in tessuti extraepatichi, ma micca in fegatu o sangue (Hsu et al., 2011). A chetogenesi epatica produce solu d-? OHB, l'unicu enantiomere chì hè un substratu BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed and Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982). Un terzu meccanisimu indipendente HMGCS2 genera d-? OHB attraversu u catabolismu di l'aminòcidi, in particulare quellu di leucina è lisina. Un quartu meccanisimu hè apparente solu perchè hè dovutu à un artefattu di etichettatura è hè cusì chjamatu pseudocetogenesi. Stu fenomenu hè attribuibile à a riversibilità di e reazioni SCOT è tiolase, è pò causà a surestimazione di u rotazione di u corpu chetone per via di a diluzione isotopica di u tracciatore di u cetone in u tessutu extraepaticu (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Tuttavia, a pseudocetogenesi pò esse trascurabile in a maiò parte di i cuntesti (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Un schematicu (Fig. 2A) indica un approcciu utile da applicà mentre si considera una elevata concentrazione di stabile di tessuti di chetoni.

U rene hà ricevutu recentemente l'attenzione cum'è organu potenzialmente chetogenicu. In a grande maggioranza di i stati, u rene hè un consumatore nettu di corpi chetoni derivati ​​da u fegatu, escretendu o riassorbendu i corpi chetoni da u sangue, è u rene ùn hè generalmente un generatore o concentratore di corpu chetone nettu (Robinson è Williamson, 1980). L'autori di un studiu classicu anu cunclusu chì a chetogenesi renale minima quantificata in un sistema sperimentale artificiale ùn era micca fisiologicamente pertinente (Weidemann è Krebs, 1969). Recentemente, a chetogenesi renale hè stata inferita in mudelli di topi diabetici è autofagi deficienti, ma hè più probabile chì i cambiamenti multi-organi in l'omeostasi metabolica alteranu u metabolismu integrativu di chetoni attraversu input in più organi (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Una publicazione recente hà suggeritu a chetogenesi renale cum'è meccanismu di prutezzione contr'à a ferita ischemia-riperfusione in u rene (Tran et al., 2016). E concentrazioni assolute à u stabilu di? OHB da estratti di tissutu renale di topi sò stati riportati à ~ 4-12 mM. Per pruvà s'ellu era tenibile, avemu quantificatu e concentrazioni di OHB in estratti renali da topi alimentati è 24h à digiunu. E concentrazioni seriche di OHB aumentanu da ~ 100 M à 2 mM cù u digiunu 24 ore (Fig. 2B), mentre u statu stabile renale? A concentrazioni OHB approssimanu 100 MM in u statu alimentatu, è solu 1 mM in u statu à digiunu 24 ore (Fig. 2C E), osservazioni chì sò cuncordanti à e concentrazioni quantificate più di 45 anni fà (Hems è Brosnan, 1970). Rimane pussibule chì in stati chetotici, i corpi chetoni derivati ​​da u fegatu pudessinu esse rinoprotettori, ma l'evidenza per a chetogenesi renale richiede ulteriore motivazione. Evidenza convincente chì sustene a vera chetogenesi extrahepatica hè stata presentata in RPE (Adijanto et al., 2014). Questa intrigante trasformazione metabolica hè stata suggerita per potenzialmente permettere chetoni derivati ​​da RPE di scorrere in fotorecettori o cellule Mller glia, ciò chì puderia aiutà à a rigenerazione di u segmentu esterno di fotorecettori.

? OHB cum'è Mediatore di Segnalazione

Ancu sì sò energeticamente ricchi, i corpi chetoni esercitanu roli provocatori di segnalazione "non canonica" in l'omeostasi cellulare (Fig. 3) (Newman è Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Per esempiu,? OHB inibisce HDAC di Classe I, chì aumenta l'acetilazione di l'istone è induce cusì l'espressione di geni chì limitanu u stress ossidativu (Shimazu et al., 2013). ? OHB stessu hè un modificatore covalente di istone à i residui di lisina in fegati di topi diabetichi indotti o streptozotocina (Xie et al., 2016) (vede dinò sottu, L'integrazione di u metabolismu di u cetone, a modificazione post-traslazionale, è a fisiologia cellulare, è Corpi chetoni, stress ossidativu, è neuroprotezione).

? OHB hè ancu un effettuatore per via di i recettori accoppiati à a proteina G. Attraversu meccanismi moleculari chiari, sopprime l'attività di u sistema nervosu simpaticu è riduce a spesa energetica totale è a frequenza cardiaca inibendu a segnalazione di acidi grassi à catena corta per mezu di u recettore 41 accoppiata à a proteina G (GPR41) (Kimura et al., 2011). Unu di l'effetti di segnalazione più studiati di? OHB procede per mezu di GPR109A (cunnisciutu ancu HCAR2), un membru di a sottofamilia GPCR à l'acidu idrocarbossilicu espressu in tessuti adiposi (bianchi è marroni) (Tunaru et al., 2003), è in cellule immunitarie (Ahmed et al., 2009). ? OHB hè u solu ligandu endogenu cunnisciutu di u ricettore GPR109A (EC50 ~ 770 M) attivatu da d-? OHB, l-? OHB, è butirratu, ma micca AcAc (Taggart et al., 2005). A soglia di alta concentrazione per l'attivazione GPR109A si ottiene per aderenza à una dieta chetogenica, fame o durante a cetoacidosi, chì porta à l'inibizione di lipolisi di u tessutu adiposu. L'effettu anti-lipoliticu di GPR109A procede per inibizione di adenilil ciclasi è diminuita di cAMP, inibendu l'ormone sensibile trigliceride lipasi (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Questu crea un loop di retroazione negativa in cui a chetosi mette un frenu modulatore à a chetogenesi diminuendu a liberazione di acidi grassi non esterificati da adipociti (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), un effettu chì pò esse controbilanciato da u discu simpaticu chì stimula a lipolisi. A niacina (vitamina B3, acidu nicotinicu) hè un liganu putente (EC50 ~ 0.1 M) per GRP109A, adupratu in modu efficace da decenni per dislipidemie (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Mentre a niacina aumenta u trasportu inversu di colesterolu in macrofagi è riduce e lesioni aterosclerotiche (Lukasova et al., 2011), l'effetti di? OHB nantu à e lesioni aterosclerotiche restanu scunnisciuti. Benchè u recettore GPR109A eserciti roli protettivi, è esistenu cunnessioni intriganti trà l'usu di dieta chetogenica in colpu è malattie neurodegenerative (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), un rolu protettivu di? OHB via GPR109A ùn hè statu dimustratu in vivo .

Infine,? OHB pò influenzà l'appetitu è ​​a sazietà. Una metanàlisi di studii chì misuravanu l'effetti di e diete chetogeniche è di bassa energia cunsultavanu chì i participanti chì cunsumanu sti dieti presentanu una sazietà più alta, paragunatu à e diete di cuntrollu (Gibson et al., 2015). Tuttavia, una spiegazione plausibile per questu effettu hè l'elementi metabolichi o ormonali addiziunali chì puderanu modulà l'appetitu. Per esempiu, i topi mantenuti nantu à una dieta chetogenica di roditori anu presentatu una spesa energetica aumentata paragunatu à i topi alimentati da u cuntrollu chow, malgradu un assunzione calorica simile, è a leptina in circolazione o i geni di peptidi chì regulanu u comportamentu alimentariu ùn sò micca stati cambiati (Kennedy et al., 2007). Tra i meccanismi pruposti chì suggerenu a suppressione di l'appetitu da? OHB include sia a segnalazione sia l'ossidazione (Laeger et al., 2010). L'eliminazione specifica di epatociti di u genu di ritmu circadianu (Per2) è studii di immunoprecipitazione di cromatina anu rivelatu chì PER2 attiva direttamente u genu Cpt1a, è indirettamente regule Hmgcs2, purtendu à cetosità indebolita in topi knockout Per2 (Chavan et al., 2016). Questi topi anu manifestatu indebulita anticipazione di l'alimentu, chì hè stata parzialmente restaurata da l'amministrazione sistemica? OHB. Studii futuri seranu necessarii per cunfirmà u sistema nervosu centrale cum'è un target direttu? OHB, è se l'ossidazione di cetone hè necessaria per l'effetti osservati, o se un altru meccanismu di segnalazione hè implicatu. Altri investigatori anu invucatu a pussibilità di cetogenesi lucale derivata da l'astrociti in l'ipotalamu ventromediale cum'è regolatore di l'ingestione di alimenti, ma queste osservazioni preliminari beneficeranu ancu di valutazioni genetiche è basate nantu à u flussu (Le Foll et al., 2014). A relazione trà cetosa è privazione di nutrienti rimane d'interessu perchè a fame è a sazietà sò elementi impurtanti in i tentativi falliti di perdita di pesu.

Integrazione di Metabolismu di u Cetone, Modificazione Post-Traslazionale è Fisiologia Celle

I corpi chetoni contribuiscenu à i pools compartimentalizzati di acetil-CoA, un intermediu chjucanu chì mostranu un rolu primu in metabolismu cellulare (Pietrocola et al., 2015). Un rolu di l'acetil-CoA hè di servire cum'è substratu per l'acetilazione, una modificazione covalente di l'istone catalizzata enzimaticamente (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Un gran numaru di proteine ​​mitocondriali acetilati dinamicamente, chì parechje si pussibanu per mezu di meccanismi non enzimatichi sò emerguti da studi di proteomica computazionale (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). La lisina deacetilasi utilizza un cofattore di zinco (pe, HDAC nucleocitosoliche) o NAD + cume co-substratu (sirtuine, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). L'acetilproteoma serve da sensore è di effettore di u piscina cumunale di l'acetil-CoA cumunale, cume a manipolazione fisiologica è genetica cunduci ciascuna in variazioni globali non enzimatiche di l'acetilazione (Weinert et al., 2014). Cum'è i metaboliti intracellulari servenu cume modulatori di l'acetilazione di i residui di lisina, hè impurtante da tene u rolu di i corpi chetoni chì a so abbundanza hè altamente dinamica.

? OHB hè un modificatore epigenèticu attraversu almenu dui miccanismi. Aumentatu? I livelli di OHB indotti da u dighjunu, a restrizione calorica, l'amministrazione diretta o l'eserciziu prolongatu pruvucanu l'inibizione HDAC o l'attivazione di l'histone acetiltransferasi (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) o à u stress ossidativu (Shimazu et al., 2013) . ? L'inibizione OHB di HDAC3 puderia regulà a fisiologia metabolica neonata (Rando et al., 2016). Indipendentamente,? OHB stessu modifica direttamente i residui di lisina di istone (Xie et al., 2016). U digiunu prolungatu, o chetoacidosi diabetica indotta da steptozotocin aumenta l'istone? -Idrossibutirilazione. Ancu se u numeru di lisina? -Idrossibutirilazione è siti di acetilazione era paragunabile, stoneichiometricamente più grande histone? -Idrossibutirilazione di acetilazione hè stata osservata. Geni distinti sò stati influenzati da istone lisina? -Idrossibutirilazione, versus acetilazione o metilazione, suggerendu funzioni cellulari distinte. Sia? -Idrossibutirilazione hè spontanea o enzimatica ùn si sà, ma allarga a gamma di meccanismi attraversu i corpi chetoni influenzanu dinamicamente a trascrizione.

Eventi di riprogrammazione di cellule essenziali durante a restrizione calorica è a privazione di nutrienti ponu esse mediate in deacetilazione mitocondriale è desuccinilazione dipendenti da SIRT3- è SIRT5, rispettivamente, regulendu e proteine ​​chetogeniche è ketolitiche à u livellu post-traslazionale in u fegatu è in i tessuti extraepatici (Dittenhafer-Reed et al. 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Ancu se u paragone stechiometricu di i siti occupati ùn hè micca necessariamente ligatu direttamente à i cambiamenti in u flussu metabolicu, l'acetilazione mitocondriale hè dinamica è pò esse guidata da a concentrazione acetil-CoA o pH mitocondriale, piuttostu da acetiltransferasi enzimatiche (Wagner è Payne, 2013). Chì SIRT3 è SIRT5 modulanu l'attività di l'enzimi metabolizanti di u corpu chetone provoca a quistione di u rolu recipricu di i chetoni in a scultura di l'acetilproteomu, succinilproteoma è altri obiettivi cellulari dinamichi. Infatti, cume e variazioni di chetogenesi riflettenu concentrazioni di NAD +, a produzione è l'abbundanza di chetoni puderanu regulà l'attività di sirtuina, influenzendu cusì e piscine acetil-CoA / succinyl-CoA totali, l'acilproteomu, è cusì a fisiologia mitocondriale è cellulare. ? -idrossibutirilazione di residui di enzima lisina puderia aghjunghje un altru stratu à a riprogrammazione cellulare. In i tessuti extrahepatici, l'ossidazione di u cetone pò stimulà cambiamenti analoghi in l'omeostasi cellulare. Mentre a compartimentazione di e piscine di acetil-CoA hè altamente regolata è coordina un ampiu spettru di cambiamenti cellulari, a capacità di i corpi chetoni di formà direttamente e concentrazioni sia di mitocondria è citoplasmica di acetil-CoA richiede elucidazione (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen and Thompson, 2012). Perchè e concentrazioni di acetil-CoA sò strettamente regolate, è acetil-CoA hè impermeabile à a membrana, hè cruciale cunsiderà i meccanismi di pilotu chì coordinanu l'omeostasi di acetil-CoA, cumprese i tassi di produzione è ossidazione terminale in u ciclu TCA, conversione in corpi chetoni, mitocondriali efflux via carnitine acetyltransferase (CrAT), o acetyl-CoA export to cytosol after conversion to citrate and release by ATP citrate lyase (ACLY). I roli chjave di questi ultimi meccanismi in acetilproteomu cellulare è omeostasi richiedenu una comprensione abbinata di i roli di chetogenesi è ossidazione di cetone (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen and Thompson, 2012). E tecnulugie cunvergenti in metabolomica è acilproteomica in u quadru di mudelli geneticamente manipulati seranu richieste per specificà obiettivi è risultati.

Anti- e Pro-Inflammatory Responses to Ketone Bodies

Ketosi è corpi chetoni modulanu l'infiammazione è a funzione di e cellule immunitarie, ma sò stati pruposti meccanismi varii è ancu discrepanti. A privazione nutritiva prolungata riduce l'infiammazione (Youm et al., 2015), ma a chetosi cronica di u diabete di tip 1 hè un statu proinflamatoriu (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie è Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). I roli di segnalazione basati nantu à u meccanismu per? OHB in infiammazione emergenu perchè parechje cellule di u sistema immunitariu, cumprese macrofagi o monociti, esprimenu abbondantemente GPR109A. Mentre? OHB esercita una risposta predominantemente antiinfiammatoria (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), elevate concentrazioni di corpi chetoni, in particulare AcAc, ponu scatenà una risposta proinflamatoria (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie è Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

I roli antiinfiammatori di i ligandi GPR109A in aterosclerosi, obesità, malattie infiammatorie di l'intestini, malatie neurologiche è cancru sò stati rivisti (Graff et al., 2016). L'espressione GPR109A hè aumentata in cellule RPE di mudelli diabetichi, pazienti diabetici umani (Gambhir et al., 2012), è in microglia durante a neurodegenerazione (Fu et al., 2014). L'effetti antiinflamatori di? OHB sò migliorati da a sovraespressione GPR109A in cellule RPE, è abrogate da inibizione farmacologica o knockout geneticu di GPR109A (Gambhir et al., 2012). ? OHB è acidu nicotinicu esogenu (Taggart et al., 2005), tramindui conferenu effetti antiinflamatori in TNF? o inflammazione indotta da LPS diminuendu i livelli di proteine ​​pro-infiammatorie (iNOS, COX-2), o citochine secretate (TNF ?, IL-1 ?, IL-6, CCL2 / MCP-1), in parte per mezu di NF inibitori - Traslocazione? B (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ? OHB diminuisce u stress ER è l'inflammasome NLRP3, attivendu a risposta di stress antiossidativu (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Tuttavia, in l'infiammazione neurodegenerativa, a prutezzione mediata da OHB-dipendente da GPR109A ùn implica micca mediatori infiammatori cume a segnalazione di a via MAPK (per esempio, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), ma pò richiede PGD1 dipendente da COX-2 pruduzzione (Rahman et al., 2014). Hè intrigante chì u macrofagiu GPR109A hè necessariu per esercità un effettu neuroprotettore in un mudellu di colpu ischemicu (Rahman et al., 2014), ma a capacità di? OHB di inibisce l'inflammasoma NLRP3 in macrofagi derivati ​​da midollo osseu hè indipendente da GPR109A (Youm et al. ., 2015). Ancu se a maiò parte di i studii liganu? OHB à effetti antiinflamatori,? OHB pò esse proinflamatori è aumentà i marcatori di perossidazione lipidica in epatociti di vitellu (Shi et al., 2014). L'effetti anti- versus pro-infiammatori di? OHB pò dipende dunque da u tippu cellulare, di a concentrazione di? OHB, da a durata di l'esposizione, è da a presenza o assenza di co-modulatori.

A differenza di? OHB, AcAc pò attivà a segnalazione proinfiammatoria. AcAc elevatu, in particulare cù una alta concentrazione di glucosiu, intensifica a lesione di e cellule endoteliali per mezu di un meccanismu NADPH ossidasa / stress ossidativu dipendente (Kanikarla-Marie è Jain, 2015). Concentrazioni elevate di AcAc in u cordone ombelicale di e madri diabetiche sò state correlate cù una percentuale più alta di ossidazione di proteine ​​è cuncentrazione MCP-1 (Kurepa et al., 2012). AcAc altu in i pazienti diabetichi hè statu correlatu cù TNF? espressione (Jain et al., 2002), è AcAc, ma micca? OHB, induce TNF ?, espressione MCP-1, cumulazione ROS, è diminuitu u livellu cAMP in cellule U937 di monociti umani (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

I fenomeni di segnalazione dipende da u corpu chetonu sò spessu scatenati solu cù alte concentrazioni corporei chetoni (> 5 mM), è in u casu di parechji studii chì liganu chetoni à effetti pro- o antiinflamatori, per mezu di meccanismi chiari. Inoltre, à causa di l'effetti contraddittori di? OHB versus AcAc nantu à l'infiammazione, è a capacità di u rapportu AcAc /? OHB di influenzà u potenziale redox mitocondriale, i migliori esperimenti valutendu i roli di i corpi chetoni nantu à i fenotipi cellulari paragunanu l'effetti di AcAc è? OHB in varii rapporti, è à concentrazioni cumulative variabili [per esempiu, (Saito et al., 2016)]. Infine, AcAc pò esse acquistatu cumercialmente solu cum'è sale di litiu o cum'è un ester etilicu chì richiede idrolisi basica prima di l'usu. U catione di litiu induce indipendentemente cascate di trasduzione di signale (Manji et al., 1995), è anione AcAc hè labile. Infine, studii chì utilizanu racemic d / l-? OHB ponu esse cunfusi, cum'è solu u d-? OHB stereoisomeri pò esse oxidatu à AcAc, ma d-? OHB è l-? OHB ponu signalà per GPR109A, inibisce l'inflammasoma NLRP3, è serve cum'è sustrati lipogeni.

Cogni di Cetone, Stressu Oxidativu è Neuroprotection

U stress ossidativu hè tipicamente definitu cum'è un statu in cui ROS sò presentati in eccessu, per via di una produzione eccessiva è / o di una eliminazione compromessa. I roli antiossidanti è di riduzione di u stress ossidativu di i corpi chetonii sò stati largamente descritti sia in vitro sia in vivo, in particulare in u cuntestu di neuroprotezione. Cum'è a maggior parte di i neuroni ùn generanu micca efficacemente fosfati ad alta energia da acidi grassi - ma ossidanu i corpi chetonii quandu i carboidrati sono in scarsa alimentazione, l'effetti neuroprotettori di i corpi chetoni sò particolarmente importanti (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). In i mudelli di stress ossidativu, l'induzione BDH1 è a suppressione SCOT suggerenu chì u metabolismu di u cetone pò esse riprogrammatu per sustene diverse segnalazioni cellulari, potenziale redox o esigenze metaboliche (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

I corpi chetonii diminuiscenu i gradi di danni cellulari, lesioni, morte è bassa apoptosi in neuroni è cardiomiociti (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). I miccanismi invucati sò varii è micca sempre lineari in relazione cù a cuncentrazione. Concentrazioni millimolari basse di (d o l) -? OHB scavenge ROS (anione idrossilico), mentre AcAc scavenges numerose spezie ROS, ma solu à concentrazioni chì superanu u range fisiologicu (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008) . À u cuntrariu, una influenza benefica nantu à u putenziale redox di a catena di trasportu di l'elettroni hè un mecanismu cumunemente ligatu à d-? OHB. Mentre tutti i trè corpi chetonii (d / l-? OHB è AcAc) riducevanu a morte di e cellule neuronali è l'accumulazione ROS scatenata da l'inibizione chimica di glicolisi, solu d-? OHB è AcAc impedivanu u declinu neuronale di l'ATP. À u cuntrariu, in un mudellu in vivo hypoglycemic, (d o l) -? OHB, ma micca AcAc hà impeditu a perossidazione lipidica di l'ippocampu (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 ; Tieu et al., 2003). Studii in vivo di topi alimentati cù una dieta chetogenica (87% kcal di grassu è 13% di proteine) anu presentatu una variazione neuroanatomica di a capacità antioxidante (Ziegler et al., 2003), induve i cambiamenti più profondi sò stati osservati in l'ippocampu, cun aumentu di glutatione perossidasa è totale capacità antioxidante.

Dieta chetogenica, esteri chetonii (vede ancu Usu terapeuticu di dieta chetogenica è corpi chetoni esogeni), o? L'amministrazione OHB esercita neuroprotezione in mudelli di ictus ischemicu (Rahman et al., 2014); A malattia di Parkinson (Tieu et al., 2003); crisi di tossicità di l'ossigenu di u sistema nervosu centrale (D'Agostino et al., 2013); spasmi epilettici (Yum et al., 2015); encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica è episodi simili à l'ictus (MELAS) (Frey et al., 2016) è a malattia di Alzheimer (Cunnane è Crawford, 2003; Yin et al., 2016). À u cuntrariu, un rapportu recente hà dimustratu evidenze istopatologiche di progressione neurodegenerativa da una dieta chetogenica in un mudellu di topu transgenicu di riparazione anormale di DNA mitocondriale, malgradu l'aumenti di biogenesi mitocondriale è di firme antiossidanti (Lauritzen et al., 2016). Altri rapporti cunflitti suggerenu chì l'esposizione à concentrazioni elevate di cetone in u corpu suscita stress ossidativu. A dosa alta? OHB o AcAc induce secrezione d'ossidu nitricu, perossidazione lipidica, spressione ridotta di SOD, glutathione peroxidase è catalasa in epatociti di vitellu, mentre in epatociti di ratti l'induzione di a via MAPK hè stata attribuita à AcAc ma micca? OHB (Abdelmegeed et al., 2004 ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Presi inseme, a maiò parte di i rapporti liganu? OHB à l'attenuazione di u stress ossidativu, chì a so amministrazione inibisce a produzzione ROS / superossidu, prevene a perossidazione lipidica è l'ossidazione di e proteine, aumenta i livelli di proteine ​​antiossidanti, è migliora a respirazione mitocondriale è a produzzione ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie and Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf and Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Mentre AcAc hè statu più direttamente correlatu cà? OHB cù l'induzione di u stress ossidativu, questi effetti ùn sò micca sempre facilmente dissecati da risposte pro-infiammatorie prospettive (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie è Jain, 2015; Kanikarla-Marie è Jain, 2016). Inoltre, hè criticu di cunsiderà chì l'apparente benefiziu antioxidativu conferitu da e diete chiotogeniche pleiotropiche ùn pò micca esse trasduttu da i corpi chetoni stessi, è a neuroprotezione conferita da i corpi chetonii pò micca esse interamente attribuibile à u stress ossidativu. Per esempiu durante a privazione di glucosiu, in un mudellu di privazione di glucosiu in i neuroni corticali,? OHB hà stimulatu u flussu autofagicu è hà impeditu l'accumulazione di autofagosomi, chì era assuciatu à una diminuzione di a morte neuronale (Camberos-Luna et al., 2016). d-? OHB induce ancu e proteine ​​antiossidanti canoniche FOXO3a, SOD, MnSOD è catalasi, prospettivamente per inibizione HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Malattia di u fegatu grassu micca alcolica (NAFLD) è Metabolismu di u Cetone

A NAFLD associata à l'obesità è a steatoepatite non alcolica (NASH) sò e cause più cumuni di malatie di fegatu in i paesi occidentali (Rinella è Sanyal, 2016), è a fallimentu di u fegatu indotta da NASH hè unu di i mutivi più cumuni per u trasplante di fegatu. Mentre u eccessivu di almacenamentu di triacilglicerini in epatociti> 5% di u pesu di u fegatu (NAFL) solu ùn causa micca una funzione degenerativa di u fegatu, a progressione à NAFLD in l'omu hè correlata cù a resistenza sistemica di l'insulina è u risicu aumentatu di diabete di tip 2, è pò cuntribuisce à a patogenesi di malatie cardiovascolari è malatie renali croniche (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher and Byrne, 2013). I miccanismi patogeni di NAFLD è NASH sò micca cumpresi cumpletamente ma includenu anormalità di u metabolismu di l'epatociti, autofagia di l'epatociti è stress di reticulum endoplasmicu, funzione di e cellule immunitarie epatiche, infiammazione di u tessutu adiposu è mediatori infiammatori sistemici (Fabbrini et al., 2009; Masuoka è Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Perturbazioni di u metabolismu di carboidrati, lipidi è aminoacidi si verificanu in è contribuiscenu à l'obesità, a diabete è a NAFLD in l'omu è in l'organisimi mudeli [rivista in (Farese et al., 2012; Lin è Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel è Shulman, 2012; Sun and Lazar, 2013)]. Mentre l'anormalità di l'epatociti in u metabolismu di i lipidi citoplasmichi sò cumunemente osservati in NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), u rolu di u metabolismu mitocondriale, chì guverna a eliminazione ossidativa di i grassi hè menu chjaru in patogenesi NAFLD. Anormalità di u metabolismu mitocondriale si verificanu in e contribuiscenu à a patogenesi NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Ci hè generale (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) ma micca uniforme ( Koliaki è Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consensu chì, prima di u sviluppu di bona fide NASH, l'ossidazione mitocondriale epatica, è in particulare l'ossidazione di grassu, hè aumentata in obesità, resistenza sistemica à l'insulina. , è NAFLD. Hè prubabile chì quandu NAFLD progredisce, emerge l'eterogeneità di a capacità ossidativa, ancu trà i mitocondri individuali, è infine a funzione ossidativa diventa compromessa (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al ., 2012).

A chetogenesi hè spessu usata cum'è proxy per l'ossidazione di grassu epaticu. L'imprevisti di a chetogenesi emergenu cume NAFLD progredisce in mudelli animali, è probabilmente in umani. Attraversu meccanismi incompletamente definiti, iperinsulinemia suprime a chetogenesi, contribuendu possibilmente à l'ipocetonemia paragunatu à i controlli magri (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). Tuttavia, l'abilità di circundà e concentrazioni di u corpu chetone di prevede NAFLD hè controversa (Mnnist et al., 2015; Sanyal et al., 2001). I metudi spettroscopici di risonanza magnetica quantitativa robusta in mudelli animali anu rivelatu un tasso di rotazione di cetone aumentatu cù resistenza insulinata moderata, ma i tassi diminuiti eranu evidenti cù una resistenza à l'insulina più severa (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). In umani obesi cun fegatu grassu, a percentuale chetogenica hè normale (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), è dunque, i tassi di chetogenesi sò diminuiti in relazione à l'incremento di carica di acidi grassi in l'epatociti. In cunseguenza, l'acetil-CoA derivatu da? -Ossidazione pò esse direttu à l'ossidazione terminale in u ciclu TCA, aumentendu l'ossidazione terminale, a gluconeogenesi guidata da fosfoenolpiruvatu via anaplerosi / cataplerosi, è u stress ossidativu. L'Acetyl-CoA hè ancu sottumessu à l'esportazione da mitocondri cum'è citrate, un substratu precursore per a lipogenesi (Fig.4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Mentre a chetogenesi diventa menu reattiva à l'insulina o à dighjunu cù obesità prolungata (Satapati et al., 2012), i meccanismi sottostanti è e cunsequenze in aval di questu restanu incomplete. Pruvenzi recenti indicanu chì mTORC1 suprime a chetogenesi in un modu chì pò esse a valle di a segnalazione di l'insulina (Kucejova et al., 2016), chì hè concordante cù l'osservazioni chì mTORC1 inibisce l'induzione Hmgcs2 mediata da PPAR? (Sengupta et al., 2010) ( vede ancu Regulamentu di HMGCS2 è SCOT / OXCT1).

Osservazioni preliminari da u nostru gruppu suggerenu cunsequenze epatiche avverse di insufficiency ketogenic (Cotter et al., 2014). Per pruvà l'ipotesi chì a cetogenesi indebulita, ancu in stati ricchi di carboidrati è dunque stati non-cetogenici, cuntribuisce à un metabolismu anormale di u glucosiu è provoca steatoepatite, avemu generatu un mudellu di mouse di marcata insufficienza chetogenica per amministrazione di oligonucleotidi antisensi (ASO) destinati à Hmgcs2. A perdita di HMGCS2 in topi adulti chow-fed standard à bassu grassu hà causatu una iperglicemia lieve è una prudenza notevolmente aumentata di centinaia di metaboliti epatici, una suite di i quali suggerisce fortemente l'attivazione di lipogenesi. L'alimentazione cù una dieta alta in grassu di topi cù cetogenesi insufficiente hà purtatu à una ferita è à l'infiammazione di l'epatociti. Queste scoperte supportanu l'ipotesi centrali chì (i) chetogenesi ùn hè micca una via di overflow passiva ma piuttostu un nodu dinamicu in omeostasi fisiologica epatica è integrata, è (ii) l'aumentazione chetogenica prudente per mitigà NAFLD / NASH è u metabolismu di u glucosiu epaticu in disordine hè degnu di esse esploratu .

Cumu a cetogenesi indibulita pò cuntribuisce à a ferita epatica è l'omeostasi di glucosiu alterata? A prima cunsiderazione hè se u culpevule hè a carenza di flussu chetogenicu, o chetoni stessi. Un rapportu recente suggerisce chì i corpi chetonii ponu mitigà a ferita epatica indotta da u stress ossidativu in risposta à l'acidi grassi polinsaturi n-3 (Pawlak et al., 2015). Ramintemu chì à causa di a mancanza di spressione SCOT in epatociti, i corpi chetoni ùn sò micca ossidati, ma ponu cuntribuisce à a lipogenesi, è servenu una varietà di roli di segnalazione indipendente da a so ossidazione (vedi ancu destini metabolici non ossidativi di corpi chetoni è? OHB cum'è un mediatore di segnalazione). Hè ancu pussibule chì i corpi chetoni derivati ​​da epatociti possanu servire da segnale è / o metabolita per i tipi di cellule vicine in l'acinu epaticu, cumprese cellule stellate è macrofagi di cellule Kupffer. Mentre a letteratura limitata dispunibile suggerisce chì i macrofagi ùn sò micca capaci di ossidà i corpi chetonii, questu hè statu misuratu solu aduprendu metodulugie classiche, è solu in macrofagi peritoneali (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), indicendu chì un re- a valutazione hè appruvata datu una spressione SCOT abbundante in macrofagi derivati ​​da a medula ossea (Youm et al., 2015).

U flussu chetogenicu di l'epatociti pò ancu esse citoprotettore. Mentre i meccanismi salutari ùn ponu micca dipende da a chetogenesi per se, e diete chetogeniche à bassu carboidrati sò state associate à u miglioramentu di NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar è Crawford, 2012) . E nostre osservazioni indicanu chì a chetogenesi di l'epatociti pò feedback è regulà u flussu di ciclu TCA, u flussu anapleroticu, a gluconeogenesi derivata da fosfoenolpiruvatu (Cotter et al., 2014), è ancu a rotazione di glicogeni. L'indebolimentu chetogenicu dirige l'acetil-CoA per aumentà u flussu TCA, chì in u fegatu hè statu ligatu cù una lesione mediata da ROS aumentata (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); forza a diversione di u carbonu in spezie lipidiche sintetizate de novo chì puderebbenu dimustrà citotossiche; è impedisce a riossidazione di NADH à NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Insemi, l'esperimenti futuri sò richiesti per affrontà meccanismi per i quali l'insufficienza chetogenica relativa pò diventà disadattiva, contribuisce à l'iperglicemia, provocà steatoepatite, è se questi meccanismi operanu in NAFLD / NASH umanu. Cum'è l'evidenza epidemiulogica suggerisce cetogenesi indebulita durante a progressione di steatoepatite (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Mnnist et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) e terapie chì aumentanu a chetogenesi epatica ponu esse salutari (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Organi di cetone è Insuccessione cardiaca (HF)

Cù un tassu metabolicu chì supera i 400 kcal / kg / ghjornu, è un fatturatu di 6 à 35 kg ATP / ghjornu, u core hè l'urganu cù a più alta spesa energetica è dumanda ossidativa (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). A grande maggioranza di a rotazione di l'energia miocardica risiede in i mitocondri, è u 70% di sta pruvista vene da a FAO. U core hè onnivore è flessibile in cundizioni nurmali, ma u core patologicamente rimudellatu (per esempiu, per via di ipertensione o infartu di miocardu) è u core diabeticu diventanu ognunu metabolicamente inflessibili (Balasse è Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). In effetti, anomalie geneticamente programmate di u metabolismu di u carburante cardiacu in mudelli di topi pruvucanu cardiomiopatia (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). In cundizioni fisiologichi i cori nurmali ossidanu i corpi chetoni in proporzione à a so consegna, à u detrimentu di l'acidu grassu è l'ossidazione di u glucosiu, è u miocardiu hè u cunsumadore di u corpu più altu chetonu per unità di massa (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al. ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Comparatu à l'ossidazione di l'acidi grassi, i corpi chetonii sò più energeticamente efficienti, dendu più energia dispunibile per a sintesi ATP per molecula di ossigenu investitu (ratio P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . L'ossidazione di u corpu chetonu produce dinò energia potenzialmente superiore à a FAO, mantenendu ubiquinone ossidatu, chì aumenta a portata redox in a catena di trasportu di l'elettroni è rende più energia dispunibile per sintetizà ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). L'ossidazione di i corpi chetonii pò ancu limità a produzzione ROS, è cusì u stress ossidativu (Veech, 2004).

I studi preliminarii intervencioni è observativi indicanu un rollu salutariu potenziale di coperidi cetone in u core. In u cuntenutu di a preghjudizzioni in ipermia / reperfusione sperimentale, l'organi cetuni cunfirmaru effetti causure cardioperativi (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), possibbilmente per l'augmentu l'abbundanza mitocondrial in corbule o regulazione rigulari di fosforilazione oxidativa decisiva mediatori (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Studi recenti indicanu chì l'utilizazione di u corpu di cetonu hè crescenu in i cori di i scherzi (Aubert et al., 2016) è l'omu (Bedi et al., 2016), sustegnu l'osservazioni anticipi in l'umani (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph è Schinz, 1973; Tildon è Cornblath, 1972). A cungregulugia di cetuni circulatori anu aghjustatu in i malatie coriunamentu, in proporzioni diretta à pressioni à rimbursione, observazione chì u manerechju è significatu resta chì anu ignotu (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), ma i suzzardi cù scuntizza selectiva di SCOT in cardiomiocitosi exhiben remodeling ventricular accelerated pathologiammi è ROS signuri in risposta à preghjudizzioni inducate quassicu circhicatu (Schugar et al., 2014).

L'ultimi osservazioni intriganti in a pruduzzioni di a diabetes anu revelatu un alloghju potenziale entre u metabolismu di cetone di miocardi è a remodeling ventricle patologicu (Fig. 5). Inhibizzione di u co-transportadoru sodium / glucose tubulari proximali renali 2 (SGLT2i) aumenta a currenci di circulatori di cetuni in l'umani (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) è i rati (Suzuki et al., 2014) Ketogeneìsimu di l'hepàticu (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz e Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Inghjulantamente, almenu unu di sti mutori diminuì l'ospitalità HF (per esempiu, comete rivelatu da u prucessu EMPA-REG OUTCOME), è a vita di a mortalità cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a Zinman et al., 2015). Mentre chì i miccanuvatori di u muvimentu di i beneficiali HF risultati per s ligati cù SGLT2i fermanu dettu attivu, u survitariu hè prubabilmente multifactoriale, in prospettiva cumpresi a ketosi ma ancu effetti salutarii nantu à u pesu, a pressione di sangue, i glucose è i livelli d'uric acid, rigidenza arteriale, u sistema nervoso simpaticu, osmotic diuresis / volume di plasma ridottu, è aumentatu l'hematucrito (Raz è Cahn, 2016; Vallon è Thomson, 2016). Cumunicatu, a nozione chì cetimulugia terapica di cetimica in i malati HF, o quelli in alt riscu di sviluppà HF, resta contruversu, ma hè sottumettetazione attiva à studi pre-clinichi è clinichi (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk è Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Corpi chetoni in Biologia di u Cancru

I cuncussioni tra u corpu di cetone è u cancianu sò sviluppanti rapidamenti, ma studienti in i mudelli animali è l'umani hanu renditu diverse cunclusioni. Perchè u metabolismu cetunicu hè dinamicu è di nutriente state risponde, hè interessante di perseguite e ligami biològii à u cancer perchè u puderevule à i terapii nutrizionale guidati di precisione. I cunglie minurizate sò riformulatori metabolichi per a manteniri una proliferazione celera rapidu è di crescita (DeNicola è Cantley, 2015; Pavlova è Thompson, 2016). L'effettu classicu di Warburg in u metabolismu di a crescita cancer veni da u rolu di a glycolysis è a fermentazioni à l'acidu latticule per traslassi energia è cumpensà a dependenza più o menu da a fosforilazione oxidativa è a respirazioni mitocondriali limitati (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). U carbucu di u glucosa hè diretta principalmente da a gluccolise, a via di pentosa fosfata è a lipogesi, chì anzianu proporcionanu intermediate necessari per l'espansione di biomasa di tumore (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). L'adattazione di i cilivi di u cancer per a privisioni di glucose si trova per l'abilità di sfruttà i benzini alternativi di carburanti, inclusi l'acetate, glutamina è aspartate (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Per esempiu, l'accessu ristrettu à u piruvate palesa a capacità di i cèl·luli di u cancer per a cunverta a glutamina in acetile-CoA per carboxylation, mantendu e duminii energetichi è anabuliichi (Yang et al., 2014). Una adattazione interessanti di i celi di u cancer hè a utilizazione di l'acetuu cum'è un carburante (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright e Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). L'acettu hè ancu un sustrato per a lipogeneesi, chì hè criticu per a proliferazione cellulogica tumorale, è l'acquistu di u conductu lipogenicu hè assuciatu cù a surviglianza per i pezzi più curtghi è a maiuranza di tumore (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).

E cellule chì ùn sò micca cancerose spostanu facilmente a so fonte d'energia da u glucosiu à i corpi chetoni durante a privazione di glucosu. Questa plasticità pò esse più variabile trà i tippi di cellule di u cancheru, ma tumori cerebrali impiantati in vivo ossidati [2,4-13C2] -? OHB à un gradu simile à u tessutu cerebrale circostante (De Feyter et al., 2016). I mudelli di "Effettu Warburg inversu" o di "dui metabolismi tumorali compartimentali" ipotizzanu chì e cellule tumorali inducenu a produzzione OHB in fibroblasti adiacenti, furnendu i bisogni energetici di a cellula tumorale (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012) . In u fegatu, un cambiamentu di l'epatociti da cetogenesi à l'ossidazione di cetone in cellule di carcinoma epatocellulare (epatoma) hè coerente cù l'attivazione di l'attività BDH1 è SCOT osservata in duie linee di cellule di epatoma (Zhang et al., 1989). Infatti, e cellule di epatoma esprimenu OXCT1 è BDH1 è ossidanu chetoni, ma solu quandu u sieru hè mortu di fame (Huang et al., 2016). In alternativa, a cetogenesi di e cellule tumorali hè stata ancu pruposta. I cambiamenti dinamichi in l'espressione genetica chetogenica sò esposti durante a trasformazione cancerosa di l'epiteliu colonicu, un tipu di cellula chì normalmente esprime HMGCS2, è un recente rapportu suggerisce chì HMGCS2 pò esse un marcatore pronosticu di prognosi poveri in carcinomi di cellule colorettali è squamose (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Sia chì questa associazione richiede o implichi chetogenesi, o una funzione di luce di luna di HMGCS2, resta da determinà. À u cuntrariu, apparente? A produzzione OHB da melanoma è glioblastoma cellule, stimulata da u PPAR? fenofibratu agonistu, hè statu assuciatu à l'arrestu di a crescita (Grabacka et al., 2016). Ulteriori studii sò richiesti per caratterizà i roli di l'espressione HMGCS2 / SCOT, a chetogenesi è l'ossidazione di cetone in e cellule tumorali.

Al di là di u regnu di u metabolismu di i carburanti, i chetoni sò stati recentemente implicati in a biologia di e cellule cancerose per mezu di un meccanismu di segnalazione. L'analisi di u melanoma BRAF-V600E + hà indicatu induzione dipendente da OCT1 di HMGCL in una manera oncogenica dipendente da BRAF (Kang et al., 2015). L'aumentazione HMGCL hè stata correlata cù una concentrazione di AcAc cellulare più alta, chì a so volta hà miglioratu l'interazione BRAFV600E-MEK1, amplificendu a segnalazione MEK-ERK in un loop di avanzamentu chì conduce a proliferazione è a crescita di e cellule tumorali. Queste osservazioni ponenu a quistione intrigante di cetogenesi prospettiva extrahepatica chì allora supporta un meccanismu di segnalazione (vede ancu? OHB cum'è mediatore di segnalazione è Controversie in cetogenesi extrahepatica). Hè ancu impurtante di cunsiderà effetti indipendenti di AcAc, d-? OHB, è l-? OHB nantu à u metabolismu di u cancheru, è quandu si cunsidereghja HMGCL, u catabolismu di leucina pò ancu esse sbanditu.

L'effetti di e diete chetogeniche (vede ancu Ughjettu terapeuticu di a dieta chetogenica è di i corpi cetogeni esogeni) in i mudelli animali di u cancheru sò varii (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Mentre l'associazioni epidemiulogiche trà l'obesità, u cancheru è e diete chetogeniche sò dibattute (Liskiewicz et al., 2016; Wright è Simone, 2016), una metanalisi aduprendu diete chetogeniche in mudelli animali è in studii umani suggerenu un impattu salutariu nantu à a sopravvivenza, cù benefizii prospettivamente ligati à a magnitudine di cetosis, u tempu di iniziazione di a dieta, è a situazione di u tumore (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). U trattamentu di e cellule di u cancer pancreaticu cù corpi chetonii (d-? OHB o AcAc) inibisce a crescita, a proliferazione è a glicolisi, è una dieta chetogenica (81% kcal di grassu, 18% di proteine, 1% di carboidrati) riduce u pesu di tumore in vivo, glicemia, è aumentu di pesu musculu è corpu in animali cù cancru impiantatu (Shukla et al., 2014). Risultati simili sò stati osservati aduprendu un mudellu di cellule metastatiche di glioblastoma in topi chì anu ricevutu supplementazione di cetone in a dieta (Poff et al., 2014). À u cuntrariu, una dieta chetogenica (91% kcal di grassu, 9% di proteine) hà aumentatu a concentrazione circolante? OHB è diminuita glicemia - ma ùn hà avutu alcun impattu nè in u vulume tumorale nè in a durata di sopravvivenza in ratti purtanti glioma (De Feyter et al., 2016). Un indice di glucosiu chetone hè statu prupostu cum'è un indicatore clinicu chì migliora a gestione metabolica di a terapia di cancro cerebrale indotta da dieta chetogenica in umani è topi (Meidenbauer et al., 2015). Presi inseme, i roli di u metabolismu di u corpu chetone è di i corpi chetoni in a biologia di u cancheru sò tantalizzanti perchè ognunu pone opzioni terapeutiche trattabili, ma l'aspetti fundamentali restanu da esse elucidati, cù influenze chjare chì emergenu da una matrice di variabili, cumprese (i) differenze tra cetone esogenu corpi versus dieta chetogenica, (ii) tipu di cellule di u cancheru, polimorfisimi genomichi, gradu è stadiu; è (iii) timing è durata di esposizione à u statu chetoticu.

A Ketogeneìsisi hè creata da i coperidi cetone per a distribuzione di l'acidu grassu è l'aminòcidu cetogenicu. Stu prucessu biocuimicu induve l'energia à diversi òrgani, specificamente u curu, in circustanzi di u viaghju cum'è una risposta à una indisponibilità di glucose di sangue. Còpi di Ketone sò principalmente producii in a mitocondria di cèl·lula di u fianu. Mentre chì altre cèl·lula sò capaci di mette in ketogenesi, ùn sò micca efficaisè in u so celu di liver. Perchè a ketogenesi attruva in a mitocondria, i so prucessi sò regulati indipindente. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

A Applicazione Terapeutica Di Dieta Ketogenica E Organi Di Cetone Esogeni

L'applicazioni di diete chetogeniche è di corpi chetonii cum'è strumenti terapeutici sò ancu nati in contesti non cancerosi cum'è obesità è NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar è Crawford, 2012); fallimentu di u core (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); malatia neurologica è neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally and Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang è Cheng, 2010; Yao et al., 2011); errori innati di u metabolismu (Scholl-B rgi et al, 2015); è esercitazione (Cox et al., 2016). L'efficacità di e diete chetogeniche hè stata apprezzata in particulare in a terapia di crisi epilettiche, in particulare in i pazienti resistenti à i farmaci. A maiò parte di i studii anu valutatu diete chetogeniche in pazienti pediatrici, è rivelanu finu à una riduzione di ~ 50% in a frequenza di crisi dopu 3 mesi, cù una efficacia migliorata in alcune sindromi (Wu et al., 2016b). L'esperienza hè più limitata in epilepsia adulta, ma una riduzione simile hè evidente, cù una risposta migliore in i pazienti sintomatici generalizati di epilepsia (Nei et al., 2014). I meccanismi anti-convulsivi sottostanti ùn sò micca chiari, ancu se ipotesi postulate includenu riduzzione di utilizzu di glucosiu / glicolisi, trasportu riprogrammatu di glutammatu, impattu indirettu nantu à u canali di potassiu sensibile à ATP o recettore adenosina A1, alterazione di l'espressione di isoforma di u canali di sodiu, o effetti nantu à l'ormoni in circulazione cumpresa a leptina ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas and Yellen, 2013). Ùn ferma chjaru se l'effettu anticonvulsivu hè attribuibile principalmente à corpi chetoni, o per via di e cunsequenze metaboliche in cascata di diete à bassu carboidrati. Tuttavia, i esteri chetonii (vede sottu) sembranu elevà a soglia di crisi in mudelli animali di crisi provocate (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Cunsumu Atkins è cetogenichi, dieti di carbuidrati baci sò spessu cunsiglii di disgrazia, è ponu stinpià, iperuricimia, iucalcaliède, iomaemia, purtata à a nefrolitisiis, cetoacidosi, causanu iperglicatimi, è susciteghja u concentrazione di circulu circulanti è concentrazioni di l'acidu grassu (Bisschop et al., 2001 ; Kossoff è Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Per questi raggioni, l'aderenza longa ripiglia i sfidi. L'articuli di roghjunu sò cumunitamenti usu di una distribuzione macronutrienti (94% kcal fat, 1% kcal carbohydrate, 5% kcal protein, Bio-Serv F3666), chì provoca una ketosis robusta. In ogni modu, aumentu u cuntenutu di a proteina, ancu à 10% kcal reduce sustancialamenti a ketosis, è a restrizzioni in quantità di 5% kcal confers confounding metabolic and physiological effects. A furmazione di a dieta hè ancu culina aghjustata, una altra varià chì influenza a susceptibilité à a danni di fegativi, è ancu a ketogeneza (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). L'effetti di u cunsumu longu di cunservazione cetogenica in u cicinnice ùn sianu incompletamente definiti, ma studi recenti in surci si ponienu in evidenza a surviglianza normale è l'assenza di marcaduti di curati in i mariti in ratani à i dieti cetogenichi nantu à a so lifespan, anche à u metabolismu d'aminidiu, u gastruncu d'energia, eranu riprogramatu marcatu (Douris et al., 2015).

I meccanica chì crescenu a cetosa per mezu di meccanichi alternativi à i dieti cetogeneichi sò l'usu di precursori d'ingestifili cetuni. L'amministrazione di i cuttuli esogene di cetone puderia creà un statu fisiologicu unicu chì ùn hà scontru in a fisiologia normale, perchè i curingu di glucose è a concentrazione di l'insuline sò relativamente normi, mentri caghjuli pudite sparisce l'uptake è l'utilizzazione di glucose. I corpi chetoni stessi anu brevi mità di vita, è l'ingestione o l'infuzione di sodiu? OHB sale per uttene a chetosi terapeutica provoca una carica di sodiu imprudente. R / S-1,3-butanediol hè un dialcol non tossicu chì hè prontamente oxidatu in u fegatu per dà d / l-? OHB (Desrochers et al., 1992). In cuntesti sperimentali distinti, sta dosi hè stata amministrata ogni ghjornu à topi o surci finu à sette settimane, dendu concentrazioni circolanti di OHB fino à 5 mM in 2 ore da l'amministrazione, chì hè stabile per almeno 3h in più (D ' Agostino et al., 2013). A suppressione partziale di l'ingest inodora hè stata osservata in i rointri di R / S-1,3-butanediol (Carpenter è Grossman, 1983). Inoltre, trè esteri chetonii chimichi distinti (KEs), (i) monoesteri di R-1,3-butanediol è d-? OHB (R-3-hydroxybutyl R-? OHB); (ii) gliceril-tris-? OHB; è (iii) R, S-1,3-butanediol acetoacetate diester, sò stati ancu ampiamente studiati (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Un vantaghju inerente di u primu hè chì 2 moles di d-? OHB fisiologicu sò produtti per mol di KE, dopu à idrolisi di esterasi in l'intestinu o in u fegatu. A sicurità, a farmacocinetica è a tolleranza sò state studiate più ampiamente in umani chì ingeriscenu R-3-hydroxybutyl R-? OHB, à dosi finu à 714 mg / kg, rendendu concentrazioni d-? OHB circolanti finu à 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). In i rosi, questa KE diminuta l'ingesta calòrica è u colesterol in plasma, stimulates the tissue tissue adipose, è improvesore a resistenza insulina (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Scoperte recenti indicanu chì durante l'eserciziu in atleti addestrati, l'ingestione R-3-hydroxybutyl R-? OHB hà diminuitu a glicolisi musculare scheletrica è e concentrazioni di lattatu plasmaticu, aumentu l'ossidazione intramusculare di triacilglicerol, è u cuntenutu glicogenu musculare, ancu quandu i carboidrati co-ingeriti stimulanu a secrezione di insulina ( Cox et al., 2016). Un esvue u sviluppu di sti risultati intriganti hè necessariu, perchè a migliuranza in u persunale di realizazione di l'endurance hè guvernucciata principaramente da una robusta risposta à a KE in suġġetti 2 / 8. Eppuru, i risultati sò sustegnu studi clàssici chì indicanu una preferenza per l'oxidazione di cetone nantu à altri sustrati (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), In particulare in l'exercitu, è l'atleti trained puderà esse stimulati da utilizà cetona (Johnson et al., 1969a; Johnson and Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Infine, i miccanismi chì puderanu esse migliurà l'operativu d'esercitu cumerciutu à l'ingesta calurica (distribuzioni differenzalmente in macronuttu) è i rati di cunservazione d'ossigenu per esse da esse determinate.

Perspettiva futura

Una volta largamente stigmatizati cum'è una via di overflow capace di accumulà emissioni tossiche da a combustione di grassu in stati limitati di carboidrati (u paradigma "chetotossico"), osservazioni recenti sustenenu a nozione chì u metabolismu corporeu chetonu serve un rolu salutariu ancu in stati carichi di carboidrati, aprendu un cetoohormetica Ipotesi. Mentre l'approccii nutrizionali è farmacologichi facili per manipulà u metabolismu chetone ne rendenu un target terapeuticu attraente, esperimenti pusati aggressivamente ma prudenti restanu sia in i laboratorii di ricerca di basa sia in traslazione. I bisogni insoddisfatti sò emerguti in i duminii di definisce u rolu di sfruttamentu di u metabolismu chetone in insufficienza cardiaca, obesità, NAFLD / NASH, diabete di tip 2 è cancer. L'ambitu è ​​l'impattu di i roli di segnalazione "non canonici" di i corpi chetoni, inclusa a regulazione di PTM chì probabilmente si nutriscenu in avanti è in avanti in vie metaboliche è di segnalazione, richiedenu una esplorazione più profonda. Infine, a chetogenesi extrahepatica puderia apre intriganti meccanismi di segnalazione paracrina è autocrina è opportunità di influenzà u co-metabolismu in u sistema nervosu è i tumori per uttene scopi terapeutici.

Acknowledgments

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Footnotes

Ncbi.nlm.nih.gov

In cunclusione, i corpi chetonii sò creati da u fegatu per esse adupratu cum'è fonte d'energia quandu ùn ci hè abbastanza glucosiu dispunibile prontamente in u corpu umanu. A chetogenesi si faci quandu ci sò bassi livelli di glucosiu in u sangue, in particulare dopu chì altri magazini di carboidrati cellulari sò stati esausti. U scopu di l'articulu sopra era di discutà i roli multidimensionali di i corpi chetoni in u metabolismu di i carburanti, a segnalazione è a terapeutica. U scopu di a nostra infurmazione hè limitatu à i prublemi di salute chiropratica è spinali. Per discutà u sughjettu, per piacè sentitevi liberi di dumandà à u Dr.Jimenez o cuntattateci à ...915-850-0900 .

Curati da Dr. Alex Jimenez

Riferitu da: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Discussione addiziunale nantu à u sughjettu: ain Dolore di schiena acutu

Dolore bagnuHè una di e cause più diffuse di disabilità è di ghjorni mancati à u travagliu in u mondu sanu. U dolore di schiena attribuisce à a seconda ragione a più cumuna per e visite di l'uffiziu di u duttore, superata solu da l'infezioni respiratorii superiori. Circa u 80 per centu di a pupulazione sperimenterà u dolore di schiena almenu una volta durante a so vita. A spina dorsale hè una struttura cumplessa cumposta da ossa, articulazioni, ligamenti è musculi, trà altri tessuti molli. Lesioni è / o cundizioni aggravate, cume herniates discs, pò infine purtà à sintomi di mal di schiena. E ferite sportive o ferite per accidenti automobilistici sò spessu a causa più frequente di u mal di schiena, tuttavia, à volte u più simplice di muvimenti pò avè risultati dolorosi. Fortunatamente, opzioni di trattamentu alternativu, cume a cura chiropratica, ponu aiutà à alleviare u dolore di schiena attraversu l'usu di regolazioni spinali è manipulazioni manuali, in definitiva migliorendu u sollievu di u dolore.

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